肝靜脈壓力梯度對肝硬化臨床終點事件的預測

何福亮，歐曉娟，王 民，張冠華，王 宇

首都醫(yī)科大學附屬北京友誼醫(yī)院 肝病中心，北京 100050

肝硬化是肝臟疾病的終末階段，病理表現(xiàn)為肝臟彌漫性纖維化、假小葉形成、肝內(nèi)外血管增殖等。根據(jù)疾病的進展程度，肝硬化可分為代償期肝硬化和失代償期肝硬化。代償期肝硬化通常無明顯臨床癥狀，而失代償期肝硬化以門靜脈高壓為顯著特征，嚴重終點事件并發(fā)癥包括食管胃底靜脈曲張破裂出血，頑固性胸、腹水，肝腎綜合征，門靜脈系統(tǒng)血栓，肝衰竭，肝惡性腫瘤等。

門靜脈高壓是指門靜脈系統(tǒng)壓力升高，當直接測得門靜脈壓力(portal vein pressure，PVP)超過22 mm Hg或PVP與下腔靜脈壓力(inferior vena cava pressure，IVCP)差超過5 mm Hg時，存在門靜脈高壓[1]。直接測定PVP可準確診斷門靜脈高壓，但其創(chuàng)傷性大，風險高，臨床不易開展。因此，臨床上以肝靜脈壓力梯度(hepatic venous pressure gradient，HVPG)來評估PVP升高程度。測定HVPG時，將球囊導管置于肝靜脈，球囊充盈后，球囊阻斷肝靜脈與下腔靜脈的血流，肝靜脈僅與肝竇相通，此時所測得的球囊導管壓力為肝靜脈楔壓(wedged hepatic venous pressure, WHVP)；球囊未充盈時，球囊導管測得的肝靜脈壓力為肝靜脈自由壓(free hepatic venous pressure，F(xiàn)HVP)，F(xiàn)HVP與IVCP相當。肝硬化時，由于肝小葉結(jié)構(gòu)改變，肝血竇之間的血液交通停止，因此WHVP在竇性門靜脈高壓時可代表PVP；這樣，WHVP 與FHVP 之間的差值即HVPG與PVP梯度(portal pressure gradient，PPG)相當(注：HVPG=WHVP-FHVP；PPG=PVP-IVCP；HVPG≈PPG)。同時，采用壓力梯度的方式可以排除腹腔壓力增加(如腹水、肥胖、積氣)對血管壓力的影響。因此，HVPG被認為是目前評估門靜脈高壓的“金標準”。HVPG正常值為3～5 mm Hg，當HVPG>5 mm Hg時提示存在門靜脈高壓。

隨著肝硬化疾病進展，PVP進行性升高，腹水、食管胃底靜脈曲張破裂出血及肝性腦病的發(fā)生，標志著肝硬化進入失代償階段。在這一過程中，HVPG水平的變化可作為肝硬化分期的標準，當HVPG超過12 mm Hg時，提示患者已進入肝硬化失代償期階段。許多研究顯示，HVPG與眾多肝硬化終點事件密切相關(guān)。HVPG對臨床失代償期事件、肝臟惡性腫瘤、肝移植和死亡等終點事件的預測均有重要意義[2-3]。

1 HVPG對發(fā)生肝硬化失代償及遠期預后的預測

HVPG可用于評估肝硬化的程度。門靜脈高壓是肝硬化的主要表現(xiàn)之一，當HVPG為6～9 mm Hg時，提示患者處于代償期肝硬化且存在無癥狀性門靜脈高壓, HVPG升高與肝硬化腹水、食管胃底靜脈曲張破裂出血的發(fā)生及生存率下降無明顯相關(guān)性，處于這一階段的患者，4年后失代償發(fā)生率不足10%[4]，因此也稱為輕微門靜脈高壓階段。當HVPG≥10 mm Hg時，為顯著門靜脈高壓階段，約半數(shù)患者可出現(xiàn)食管胃底靜脈曲張，4年失代償肝硬化發(fā)生率可達40%[3]，且存在靜脈曲張的患者更易發(fā)生失代償[5]。Ripoll等[6]研究顯示，基線HVPG>10 mm Hg是預測發(fā)生失代償肝硬化的獨立危險因素，受試者工作特征曲線下面積為71%，超過了MELD、白蛋白和Child-Turcotte-Pugh (CTP)評分，且HVPG每增加1 mm Hg，失代償事件的發(fā)生風險可增加11%。2019年的一項研究[5]證實，非選擇性β受體阻滯劑(non-selective beta blocker, NSBB)與安慰劑對照治療臨床顯著門靜脈高壓(clinically significant portal hypertension, CSPH)，治療1年時，HVPG較基線降低10%或低于10 mm Hg的患者，隨訪3年期間發(fā)生失代償?shù)谋壤秊?%，明顯低于未達到以上標準的患者。這也間接說明，HVPG≥10 mm Hg是發(fā)生肝硬化失代償?shù)奈ｋU因素。此外，HVPG還與臨床常用的CTP分級相關(guān)，有研究[7]顯示，CTP A、B、C級患者的HVPG分別為(10.5±4.1)mm Hg 、(16.9±2.8)mm Hg和(21.7±5.4)mm Hg，差異有顯著性，提示HVPG超過10 mm Hg時可能進入CTP-B級。因此，目前認為HVPG ≥10 mm Hg是預測肝硬化失代償?shù)淖顝娨蜃印?/p>

NSSB治療后，HVPG <12 mm Hg或降低20%以上，可明顯改善肝硬化患者預后。對于代償期肝硬化患者，應答者發(fā)生失代償?shù)娘L險降低65%；對于出現(xiàn)腹水的失代償期肝硬化患者，應答者發(fā)生進一步失代償(難治性腹水、自發(fā)性腹膜炎、靜脈曲張出血和肝性腦病)的風險降低73%。由此可見，HVPG <12 mm Hg對預測失代償和進一步失代償?shù)陌l(fā)生具有重要意義[8]。

多項研究提示HVPG與肝硬化患者遠期預后及死亡有相關(guān)性。研究[9-10]顯示HVPG≥16 mm Hg與患者病死率升高相關(guān)。Kim等[11]一項評估HVPG在預測失代償期肝硬化患者長期病死率的研究顯示，無腹水組患者1年和2年病死率，低HVPG組分別為1.9%和11.9%，高HVPG組分別為16.2%和29.4%。腹水組患者低HVPG組1年和2年病死率分別為3.9%和17.6%，而高HVPG組病死率分別為17.5%和35.2%。無論患者有無腹水，高HVPG組患者病死率均顯著大于低HVPG組。Ripoll等[12]發(fā)現(xiàn)，肝硬化患者HVPG每增加1 mm Hg，死亡風險增加3%，與HVPG為5 mm Hg的患者相比，HVPG為15 mm Hg的患者死亡風險增加30%。由此可見，HVPG升高是失代償期肝硬化患者死亡的獨立危險因素，HVPG≥16 mm Hg時患者死亡風險顯著增加，應盡早干預。

2 HVPG預測食管胃底靜脈曲張破裂出血的發(fā)生

食管胃底靜脈曲張破裂出血是門靜脈高壓的嚴重后果。HVPG≥12 mm Hg提示患者可能出現(xiàn)食管胃底靜脈曲張破裂出血。研究顯示，在失代償肝硬化患者中，有出血史患者的HVPG顯著高于無出血史的患者；同時，HVPG與食管胃底靜脈曲張程度呈正相關(guān),內(nèi)鏡下Ⅱ～Ⅲ級靜脈曲張患者的HVPG顯著高于Ⅰ級靜脈曲張患者[13]。一項包括30例肝硬化患者的研究[14]顯示，重度、輕度和無靜脈曲張患者的HVPG分別為(20.0±7.0)mm Hg、(16.2±4.9) mm Hg和(11.7±3.8)mm Hg，總體之間有顯著差異，但重度和輕度之間差異不顯著。因此，PVP是否與靜脈曲張程度呈正比還需證實，特別應考慮分流因素對HVPG的影響。該研究中，23例患者出現(xiàn)了靜脈曲張出血，其HVPG明顯高于未出血的患者[(18.4±5.2) mm Hg vs (10.7±3.1) mm Hg]。HVPG還與出血后的病死率有關(guān)，當HVPG≥12 mm Hg時，患者出現(xiàn)食管胃底靜脈曲張破裂出血后1年病死率可達10%～30%[15]。HVPG>16 mm Hg提示靜脈曲張破裂出血的概率及病死率進一步增加，可達 60%～100%。HVPG≥20 mm Hg提示患者預后不良，如內(nèi)鏡下治療失敗及死亡等[16]。一項針對186例食管胃底靜脈曲張破裂出血患者進行二級預防的研究[17]顯示，基線HVPG水平的增高與內(nèi)鏡下二級預防后半年和1年內(nèi)的再出血率呈正相關(guān)，HVPG在12～16 mm Hg的患者內(nèi)鏡下治療1年內(nèi)再出血率為14.63%, HVPG≥20 mm Hg的患者為34.48%。HVPG>20 mm Hg的患者中，內(nèi)鏡預防治療1年后41%的患者需要追加內(nèi)鏡和經(jīng)靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)(TIPS)治療，即使在TIPS治療1年后，仍有30%的患者需要追加TIPS治療甚至肝移植，當HVPG為12～16 mm Hg時，在TIPS治療后1年，僅有22%的患者需要追加TIPS，且無需肝移值。我國的另一項類似研究[15]顯示，基線HVPG>20 mm Hg患者的60、120、180、270 d和1年的再出血風險分別是HVPG<12 mm Hg患者的13.71、6.53、6.53、2.62和2.63倍。提示HVPG>20 mm Hg患者短期內(nèi)發(fā)生再出血的風險更高。當HVPG>22 mm Hg時，肝硬化患者可出現(xiàn)難以控制或反復發(fā)生的失代償期肝硬化并發(fā)癥，包括頑固性胸腹水、難以控制的食管胃底靜脈曲張破裂出血、肝功能嚴重障礙甚至肝衰竭，1年內(nèi)非移植病死率達60%～100%等[18-19]。

由此可見，HVPG水平與食管胃底靜脈曲張破裂出血的風險呈正相關(guān)，HVPG越高，患者的出血、再出血和死亡風險就越高，當HVPG≥12 mm Hg時，提示存在出血風險；HVPG≥16 mm Hg時，出血風險及病死率進一步增加；HVPG≥20 mm Hg，內(nèi)鏡下治療失敗、短期內(nèi)再出血及死亡風險增加。對于這些患者需要考慮TIPS或肝移植等治療方式，改善預后。

3 HVPG預測腹水發(fā)生

腹水是門靜脈高壓最常見的并發(fā)癥。研究[14]顯示，肝硬化合并腹水患者的HVPG較無腹水者明顯升高，分別為(18.7±4.7)mm Hg和(11.0±5.3)mm Hg。此外，HVPG在無腹水、輕度腹水和重度腹水患者中亦有明顯差別，分別為(11.0±5.3)mm Hg、(16.8±2.9) mm Hg和(22.0±5.4)mm Hg。另一項研究[11]結(jié)果顯示，處于肝硬化3期(有腹水、無靜脈曲張破裂出血)患者的HVPG為(17.6±5.9)mm Hg。代償期肝硬化患者治療后HVPG下降程度也可預測腹水的發(fā)生。早前的一項研究[20]顯示，HVPG降低大于10%的患者，約90%的患者不會發(fā)生腹水；另一項關(guān)于NSBB預防肝硬化由代償期進展為失代償期的隨機對照試驗研究[5]顯示，治療1年后，治療組中HVPG較基線下降10%或低于10 mm Hg的患者，其肝硬化失代償發(fā)生率顯著低于安慰劑組。主要特點為腹水發(fā)生率明顯下降，但文章未具體列出出現(xiàn)腹水患者的HVPG水平。目前認為，HVPG≥10 mm Hg提示患者有發(fā)生腹水的風險。

4 HVPG預測肝性腦病的發(fā)生

肝性腦病是肝硬化失代償表現(xiàn)之一，發(fā)生機理主要是氨中毒學說。肝硬化患者發(fā)生高氨血癥，除了肝臟代謝功能失代償?shù)脑蛲猓€與門體分流有關(guān)，而門體分流則是門靜脈高壓的結(jié)果，因此血氨升高與門靜脈高壓可能具有相關(guān)性。Atef等[21]研究比較了無食管靜脈曲張和有食管靜脈曲張的肝硬化患者與健康對照組的血氨水平。結(jié)果顯示，三組間血氨水平有顯著差異，以血氨>74.0 μmol/L和>102.0 μmol/L診斷存在或有重度食管靜脈曲張的準確性可達91.7%和66.7%。目前關(guān)于血氨水平與HVPG關(guān)系的研究很少。在一項觀察肝組織膠原蛋白面積比例與HVPG相關(guān)性的研究中，血氨水平與肝組織中的膠原蛋白面積比例無關(guān)，但與患者HVPG呈正相關(guān)。此外，Jalan等[22]在利用膽管結(jié)扎誘導大鼠肝硬化模型中發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，使用L-鳥氨酸苯乙酸鹽在降低實驗組大鼠血氨水平的同時HVPG水平也有明顯下降[(14.0±0.6) mm Hg vs (11.0±0.3) mm Hg]。以上研究提示，HVPG與血氨存在一定相關(guān)性。但是，目前的研究尚未發(fā)現(xiàn)HVPG與肝性腦病存在關(guān)聯(lián)。Sharma等[23]研究了91例CTP A～C級的肝硬化患者，發(fā)現(xiàn)HVPG在輕微肝性腦病和沒有肝性腦病的患者中沒有差異。在另一項30例肝硬化患者的研究[7]中也得到了相同的結(jié)果。因此，目前尚未發(fā)現(xiàn)HVPG可以預測肝性腦病發(fā)生的證據(jù)。

5 HVPG預測肝細胞癌(HCC)

HCC是肝硬化的重要終點事件。此前研究[24-25]顯示，HVPG<10 mm Hg的HCC患者,手術(shù)切除后發(fā)生肝功能失代償風險較低，而HVPG≥10 mm Hg為HCC切除的禁忌證。近年來研究發(fā)現(xiàn)，HVPG也可以預測HCC的發(fā)生。Ripoll等[26]發(fā)現(xiàn)HVPG≥10 mm Hg肝硬化患者HCC發(fā)生率是HVPG<10 mm Hg患者的6倍。Suk等[27]研究也發(fā)現(xiàn)，HVPG≥12 mm Hg增加了肝硬化患者HCC的發(fā)生。同時，一項納入了170例患者的韓國研究[28]發(fā)現(xiàn)，HVPG≥16 mm Hg是HCC發(fā)生的獨立危險因素。HVPG為何與HCC有關(guān)，目前尚不清楚，可能因為兩者都與肝臟血管新生和膠原沉積有關(guān)[29]。這也許可通過索拉非尼對PVP的影響獲得一些線索。該藥通過抑制血管內(nèi)皮生長因子受體和血小板源性生長因子受體及Raf/Mek/Erk信號系統(tǒng)來抑制腫瘤的生長和新生血管形成，可以抑制腫瘤生長，動物模型研究顯示，其對HVPG有降低作用，但基于臨床患者的研究數(shù)量較少、樣本量低，尚需進一步證實[30]。

6 HVPG預測肝移植患者預后

一項納入了15項研究的Meta分析[8]顯示，移植前予以NSBB治療的患者，HVPG降至10 mm Hg，可顯著降低移植后并發(fā)癥、死亡及再移植發(fā)生率。另一項回顧性分析顯示，HVPG對等待肝移植患者生存率有預測價值，術(shù)前HVPG每增加1 mm Hg，肝移植術(shù)后患者死亡風險增加3%[12]。此外，移植術(shù)前的HVPG水平可用來評估移植肝臟的血供情況。研究顯示，術(shù)前HVPG≥16 mm Hg患者，術(shù)后門靜脈血流量高于術(shù)前HVPG<16 mm Hg患者，但其術(shù)后肝臟的動脈血流量低于術(shù)前HVPG<16 mm Hg患者；術(shù)前HVPG≥16 mm Hg患者術(shù)后發(fā)生腹水的風險更高；而兩者術(shù)后1年的移植物存活率相同。HVPG作為常規(guī)術(shù)前評估手段，可輔助活體肝移植手術(shù)設(shè)計，以防止發(fā)生小肝綜合征等并發(fā)癥[31]。

7 HVPG評估門靜脈高壓藥物治療效果

通過藥物將HVPG降至12 mm Hg以下會使食管胃底靜脈曲張萎縮，幾乎無破裂出血風險，若不能降至12 mm Hg以下，HVPG降低超過基線水平20%也被認為是食管胃底靜脈曲張破裂出血的保護因素。因此，經(jīng)過治療 HVPG降至12 mm Hg以下或者HVPG降低超過基線水平20%者被認為藥物應答[32]。

HVPG不僅可用于預測靜脈曲張破裂出血，而且對門靜脈高壓的藥物治療，特別是對NSBB的療效評價有積極作用。Villanueva等[33]在一項前瞻性多中心研究中發(fā)現(xiàn)，HVPG≥10 mm Hg的患者使用普萘洛爾降低門靜脈壓效果優(yōu)于HVPG<10 mm Hg的患者。肝硬化晚期門靜脈高壓以內(nèi)臟血管舒張和高動力循環(huán)為主，NSBB治療效果更佳。研究[34-35]發(fā)現(xiàn)HVPG在評估NSBB治療后食管胃底靜脈曲張破裂出血風險中有重要作用，藥物治療應答者出血風險顯著降低。然而對于非應答者的藥物治療仍需要臨床進一步研究。

對于門靜脈高壓患者，服用降低PVP的藥物后，HVPG降至12 mm Hg以下或較基線水平減低20%以上，視為存在藥物應答，臨床療效與門靜脈分流手術(shù)相當。目前，HVPG的變化程度被認為是評估門靜脈高壓藥物治療效果的“金標準”。因此，在臨床工作中，可借助HVPG的變化對NSBB、他汀類藥物降低PVP的效果進行評價。

8 HVPG與其他肝功能評價指標

盡管HVPG是評價門靜脈高壓程度的“金標準”，但臨床工作中需要綜合HVPG、Child-Pugh評分、MELD評分、內(nèi)鏡等多項指標綜合評估患者病情，做出對患者最有益的治療選擇。Ramanathan等[7]發(fā)現(xiàn)，Child-Pugh C級患者HVPG顯著高于A級、B級(分別為21.8、16.9、10.5 mm Hg)。而HVPG對失代償期肝硬化患者死亡的預測存在爭議。Lee等[36]于2009年的研究顯示，HVPG和MELD評分均為失代償期肝硬化患者死亡的獨立預測因素。然而該團隊2012年的研究[37]結(jié)論為MELD評分是預測失代償期肝硬化患者12個月死亡的最佳預測因素而非HVPG。同樣，Ripoll等[38]納入了117例患者，發(fā)現(xiàn)HVPG及MELD評分均為肝硬化患者失代償?shù)莫毩㈩A測因素，但MELD預測失代償期肝硬化患者的死亡明顯優(yōu)于HVPG。

9 HVPG的不足及無創(chuàng)HVPG進展

HVPG測定雖然較PPG測定創(chuàng)傷小，但仍為有創(chuàng)操作，測量過程中可能損傷靜脈及肝組織，需要操作者具備一定的經(jīng)驗。HVPG在同一名患者需要多次測量以評估病情進展，更增加了操作的風險。更重要的是，操作過程需要嚴謹規(guī)范，否則會影響檢測結(jié)果。為此，我國出臺了相關(guān)專家共識[39]。該共識[39]指出，為保證HVPG測定的準確性，測定時應注意以下幾點：(1) 術(shù)中應測量右心房壓力及肝后段下腔靜脈壓力，明確有無心源性門靜脈高壓。(2)術(shù)中應行下腔靜脈造影、肝靜脈造影檢查，確認下腔靜脈、肝靜脈通暢，無狹窄、血栓、占位等。(3)測量FHVP時，球囊導管頭端應置于肝靜脈與下腔靜脈開口處2～4 cm，避免FHVP與IVCP差異過大(<2 mm Hg)。(4)測量WHVP時，球囊打起后，向?qū)Ч軆?nèi)注入5 ml對比劑進行觀察，排除肝靜脈交通支存在，以免影響測量結(jié)果(圖1)。

無創(chuàng)方法評估門靜脈高壓程度來代替HVPG一直為國內(nèi)外臨床研究的熱點。近年來我國學者在該領(lǐng)域取得了顯著成績。中國門靜脈高壓診斷與監(jiān)測研究組 (CHESS)的一項基于患者超聲、CT及血流動力學參數(shù)模擬HVPG的多中心研究[40]，共納入102例患者，研究顯示在CSPH患者(HVPG>10 mm Hg)中，經(jīng)模型計算出的模擬HVPG(vHVPG)與HVPG有顯著相關(guān)性，從而提出了一種基于三維模型重建(解剖學)和流體力學計算(功能學)的模擬HVPG檢測新技術(shù)。其后續(xù)研究，基于CT影像組學建模預測HVPG(rHVPG)，共納入我國385例患者，通過訓練隊列建模和四個獨立外部隊列驗證，建立了一種基于影像組學的肝硬化CSPH檢測技術(shù)[41]。在前期研究基礎(chǔ)上，研究組提出了基于CT或者MR的無創(chuàng)預測CSPH的方法，在臨床中有積極意義[42]。

總之，HVPG是門靜脈高壓風險評估的有效方法，是目前評估門靜脈高壓嚴重程度的“金標準”。HVPG對失代償期及代償期肝硬化終點事件如出血、肝惡性腫瘤、死亡等具有重要的預測作用，并可用于門靜脈高壓藥物療效的評價。但其為有創(chuàng)操作，應由技術(shù)熟練的醫(yī)生進行操作。同時，在臨床工作中應將HVPG、MELD評分、Child-Pugh分級、肝彈性等多種手段結(jié)合綜合判斷門靜脈高壓患者預后，制訂合理的診療方案。此外，鑒于其有創(chuàng)性等不足，應盡快研究出簡便、無創(chuàng)、廉價的門靜脈高壓評價方法以滿足臨床需要。