利拉魯肽治療2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病的研究進展

謝海平，林 帆,2a，陳 彥，鄭 銘,2b

1 福建醫科大學省立臨床醫學院，福州 350000； 2 福建省立醫院 a.老年科； b.干部特診科，福州 350000；3 福建省立金山醫院(福建省立醫院南院) 內科，福州 350001

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是一種無過量飲酒和其他明確的肝損害因素，表現為肝實質細胞脂肪變性的臨床病理綜合征。組織學上分為非酒精性脂肪肝和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，可進一步進展為肝硬化、肝衰竭和肝癌。NAFLD患病率逐年上升，一項包含850萬以上人群的薈萃分析指出全球平均25%成年人患有NAFLD[1],目前以調整生活方式、減重和藥物為主要治療措施，鑒于胰島素抵抗在NAFLD中的重要作用，胰島素增敏劑被陸續報道應用于NAFLD的治療[2]，但仍缺乏有效的治療藥物。糖尿病是一種以葡萄糖和脂肪代謝紊亂、血漿葡萄糖水平增高為特征的代謝內分泌疾病，以2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)最為常見。胰島素抵抗是T2DM和NAFLD共同病理生理學機制，胰島素抵抗和T2DM可促進NAFLD進展為肝纖維化和肝硬化[3]。2019年一項關于T2DM患者NAFLD患病率的Meta分析提示全球T2DM患者中NAFLD平均患病率為55.5%，其中7個研究指出T2DM患者NAFLD進展為肝纖維化的比例為17%[4]。利拉魯肽是人胰高血糖素樣肽1(glucagon-like peptide-1，GLP-1)受體激動劑，具有葡萄糖依賴性，促進胰島素合成、分泌，抑制胰高血糖素釋放，抑制胃腸道蠕動，延遲胃排空，抑制食欲，改善胰島素抵抗等作用，越來越多應用于T2DM合并NAFLD的治療，現就利拉魯肽治療T2DM合并NAFLD的療效及相關機制進展進行綜述。

1 糖耐量異常合并NAFLD

糖耐量異常是慢性代謝性疾病，屬于糖尿病前期表現，是NAFLD的危險因素之一。利拉魯肽用于治療糖耐量異常合并NAFLD可取得良好效果。一項來自日本的利拉魯肽治療NAFLD合并糖耐量異常療效的研究[5]顯示，持續24周利拉魯肽治療后，口服葡萄糖耐量試驗顯示0～180 min內血漿葡萄糖顯著低于治療前，并且血漿胰島素在60 min時顯著升高，相比治療前峰值前移。該研究還發現利拉魯肽可以顯著改善糖耐量異常的NASH患者的肝功能水平及組織學特性。

2 T2DM合并NAFLD

利拉魯肽治療T2DM合并NAFLD的臨床研究[6-8]顯示，利拉魯肽可以降低患者的BMI、頸動脈內膜中層厚度、肝功能指標，減少肝臟脂肪沉積，改善血脂及血糖代謝。比較不同降糖藥物在T2DM合并NAFLD患者療效的研究[9-10]，結果顯示利拉魯肽可降低T2DM合并NAFLD患者體質量、糖化血紅蛋白、轉氨酶水平。一項來自中國的隨機對照試驗將75例血糖控制不佳的T2DM合并NAFLD患者隨機分為3組，在使用二甲雙胍的基礎上分別聯合使用利拉魯肽、西他列汀和甘精胰島素治療，持續26周后，利拉魯肽組和西他列汀組肝臟質子密度脂肪分數顯著低于甘精胰島素組，利拉魯肽組血漿脂聯素水平顯著升高，IL-6水平顯著降低，相對于甘精胰島素組，利拉魯肽組患者體質量顯著降低[11]。我國一項為期12周的臨床試驗包含127例研究對象，隨機分為利拉魯肽組和二甲雙胍組，結果顯示兩組在降低空腹血糖、血脂水平方面無差別，但利拉魯肽組BMI、腰圍、餐后2 h血糖顯著低于二甲雙胍組，并且利拉魯肽組ALT達標率(<40 U/L)為55.8%顯著高于對照組26.7%，說明利拉魯肽在降低T2DM合并NAFLD患者轉氨酶水平方面顯著優于二甲雙胍[12]。但也有研究顯示陰性結果，一項來自荷蘭阿姆斯特丹為期12周的單中心、隨機、雙盲、安慰劑對照試驗[13]顯示，與安慰劑相比，利拉魯肽可顯著降低空腹血糖和糖化血紅蛋白，但不影響肝臟脂肪變性，肝功能水平及肝纖維化指標在兩組均未見明顯差別。

3 利拉魯肽治療T2DM合并NAFLD可能機制

3.1 調節脂質代謝 胰島素抵抗通過增加外周脂肪的降解和游離脂肪酸的釋放，上調肝臟脂肪酸合成相關轉錄因子固醇調節元件結合蛋白1c和碳水化合物反應結合蛋白水平促進肝臟甘油三酯的聚集，同時肝臟游離脂肪酸通過氨基末端激酶1(c-junk n-terminal kinase-1，JNK-1)和核因子κB(NF-κB)通路的激活而加劇胰島素抵抗，此外，固醇調節元件結合蛋白1c的激活會增加丙二酰輔酶A的水平，從而抑制游離脂肪酸的氧化[14]。相關文獻[15]證明胰島素和細胞表面胰島素受體結合，使胰島素受體活化引起JNK-1信號通路受體蛋白磷酸化。石志平等[16]研究高脂飲食聯合腹腔注射小劑量鏈脲佐菌素的動物模型中，糖尿病大鼠肝臟組織彌漫性脂肪變性，伴炎癥浸潤，磷酸化JNK(p-JNK)/JNK顯著增高，說明JNK的過渡激活參與了T2DM大鼠NAFLD的發生發展，利拉魯肽干預8周后，肝臟組織脂肪變性及炎癥活動程度均明顯改善，p-JNK/JNK水平明顯降低，說明利拉魯肽可以通過降低JNK的磷酸化，減輕炎癥反應及脂肪變性，延緩T2DM合并NAFLD的進展。

3.2 改善內質網應激 內質網是參與蛋白質合成及翻譯后修飾的膜性細胞器，許多因素會干擾內質網的功能，引起未折疊或錯誤折疊蛋白的病理性堆積[17-18]，從而誘發內質網應激。內質網應激與T2DM及NAFLD的發生發展密切相關。持續的內質網應激通過c-JNK通路的激活、CCAAT/增強子結合蛋白同源蛋白和caspase-12依賴性途徑誘發細胞凋亡[19-20]。內質網蛋白(endoplasmic reticulum protein，ERp)46是內質網蛋白質二硫化物異構酶家族成員之一，包含3個硫氧還蛋白序列，與蛋白質折疊及二硫鍵的生成相關。高糖條件下培養的胰島β細胞ERp46表達降低，導致胰島素產生減少，給予利拉魯肽治療后ERp46水平恢復，該研究在高脂飲食誘導的糖尿病小鼠模型中得到了同樣的結果[21]。高脂飲食誘導的NAFLD小鼠模型給予利拉魯肽治療后，肝臟脂質沉積減輕，炎癥反應降低，同時ERp46表達上調[22]。說明利拉魯肽通過上調ERp46的表達，改善內質網應激，從而改善T2DM及NAFLD的發生發展。

3.3 抑制炎癥反應 肝內異常炎癥反應對NAFLD發生和發展以及肝臟Kupffer細胞的異常激活至關重要，而Kupffer細胞是早期炎癥細胞的代表[23]。活化的巨噬細胞有多種表型，NAFLD中以M1表型為主。M1表型主要通過誘導細胞因子IL-6、IL-2、TNFα的分泌來促進炎癥反應[24]。M2表型則通過誘導細胞因子IL-10的分泌來增強抗炎作用[25]。現有文獻[26-27]報道，環氧合酶2部分通過誘導炎癥性轉錄因子和細胞因子來激活炎癥反應。T2DM合并NAFLD模型小鼠給予利拉魯肽治療后，肝臟中α-SMA、IL-1β、TNFα、NF-κB mRNA和蛋白水平表達降低，NF-κB抑制蛋白表達增加，說明炎癥反應與T2DM及NAFLD密切相關，利拉魯肽通過下調TNFα通路中炎癥介質的表達來改善T2DM和NAFLD[28]。高脂高蔗糖飲食誘導的T2DM合并NAFLD動物模型研究[29]結果表示，利拉魯肽治療后顯著降低了小鼠肝臟及循環中的IL-1β和IL-6水平，同時胰島素敏感組織中誘導型一氧化氮合酶和環氧合酶2的表達也降低，提示了利拉魯肽具有抗炎作用。

3.4 IRS-2/PI3K/Akt通路 胰島素受體底物(insulin receptor substrates，IRS)是胰島素信號轉導通路的重要銜接蛋白，在胰島素抵抗中起重要作用[30]。IRSs家族包括IRS-1、IRS-2、IRS-3、IRS-4、IRS-5和IRS-6[31]。肝臟中以IRS-2為主，參與調節胰島素信號轉導，整合胰島素受體和胰島素樣生長因子1受體的信號轉導，后通過PI3K-Akt通路產生胰島素合成代謝的級聯作用[32-33]。研究[34]報道IRS-2缺乏的小鼠存在胰島素信號轉導的缺陷，進而導致胰島素抵抗。T2DM合并NAFLD的小鼠接受為期10周的利拉魯肽治療后，小鼠體質量、空腹血糖及胰島素抵抗指數顯著降低，同時肝臟中IRS-2、PI3K和Akt mRNA及蛋白質表達顯著上調，并且改善了肝臟脂肪變性，表明利拉魯肽主要通過IRS-2/PI3K/Akt通路來改善T2DM合并NAFLD的胰島素抵抗及脂肪變性[35]。

3.5 增加脂聯素水平 脂聯素是脂肪組織中特有的脂肪因子，通過腺苷酸活化蛋白激酶(AMP-activated protein kinase，AMPK)、過氧化物酶體增殖劑激活受體α抑制Toll樣受體4介導的信號通路發揮抗炎、抑制凋亡、抗纖維化及改善胰島素抵抗的作用[36]。一項中國臺灣T2DM患者脂聯素基因多態性與NAFLD關系的臨床研究[37]提示，體脂與血漿脂聯素高分子量亞型水平是T2DM患者NAFLD發生發展的預測因子，血漿脂聯素水平降低會導致T2DM患者發生肝臟脂肪變性。來自我國的一項為期12周的臨床試驗包含127例研究對象，隨機分為利拉魯肽組和二甲雙胍組，結果顯示利拉魯肽顯著提高了血漿脂聯素水平，說明利拉魯肽對T2DM合并NAFLD療效更好[12]。

3.6 上調沉默信息調節因子1(silent information regulator 1，SIRT1) SIRT1基因家族(SIRT1～4)在酵母中首次發現，SIRT1是煙酰胺腺嘌呤二核苷酸依賴的去乙酰化酶，主要存在于細胞核中，能結合P53、叉頭框O、過氧化物酶體增殖物激活受體γ輔激活因子1α、過氧化物酶體增殖劑激活受體γ和LKB1等多種非組蛋白，通過去乙酰化底物調節染色體結構、基因轉錄、DNA修復等過程，參與炎癥與氧化應激、細胞凋亡及腫瘤代謝等生命活動，具有促進脂肪動員、增加胰島素分泌、延緩衰老和抑制增殖等生理作用[38]，并且可減輕合并NAFLD的T2DM患者的肝脂肪變性[39]。動物研究[40-42]發現NAFLD大鼠肝組織中SIRT1表達顯著減少，限制熱量后SIRT1表達提高，并使小鼠免受高脂飲食誘發的肝臟炎癥的發生。高脂高蔗糖飲食誘導的小鼠肝臟和性腺組織中AMPKα磷酸化程度及SIRT1蛋白表達顯著降低，利拉魯肽治療后，肝臟及性腺組織中磷酸化的AMPKα顯著升高，但在骨骼肌中未見明顯升高，同時肝臟、性腺及骨骼肌中SIRT1表達顯著增加，說明利拉魯肽通過提高胰島素敏感組織中SIRT1的表達來促進脂肪酸氧化，并且AMPK-SIRT1通路在肝臟及性腺組織中可能起關鍵作用[29]。

4 小結

綜上所述，利拉魯肽對T2DM合并NAFLD具有良好的治療效果，目前已經證實利拉魯肽通過減少脂質合成、促進脂質代謝改善肝臟脂質沉積，減少內質網應激及氧化應激，抑制肝臟炎癥反應等作用機制來改善T2DM合并NAFLD患者的BMI，改善血糖、血脂水平及肝功能，緩解肝臟炎癥及纖維化，具有很好的臨床應用前景。不同研究發現，利拉魯肽治療過程中可能存在劑量依賴性及時間依賴性，目前可能還有一些機制尚未明確，有待進一步實驗證實。

作者貢獻聲明:謝海平負責設計該文獻的思路并參與寫作；林帆、陳彥負責文獻修改及參考文獻校對；鄭銘負責審核和查對。