ABCR評(píng)分系統(tǒng)對(duì)經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)治療肝細(xì)胞癌預(yù)后的評(píng)估價(jià)值

楊 俊，印 于，倪才方，朱曉黎，李 智，張 申，黃 鵬，王萬勝

蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院 介入科，江蘇 蘇州 215000

肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)(TACE)是應(yīng)用最廣泛的肝癌治療方式之一，TACE是巴塞羅那分期(BCLC)推薦的中期肝癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方式，在長期實(shí)踐過程中，TACE亦用于無法行治愈性治療(外科切除、射頻消融等)的早期肝癌[1]。另外，也有研究[2]表明對(duì)于伴有非門靜脈主干癌栓患者，TACE治療可以延長其生存期。但是，大部分肝癌患者存在肝硬化基礎(chǔ)，多次重復(fù)TACE治療可加重肝硬化程度及肝功能損傷。因此，規(guī)范的TACE治療評(píng)分體系亟需建立，以合理的評(píng)估肝癌患者TACE治療預(yù)后和指導(dǎo)TACE治療周期，并據(jù)此確定患者是否需要轉(zhuǎn)變治療策略，如聯(lián)合靶向治療等[3-4]。為了能夠篩選出TACE治療效果不佳的患者，一系列預(yù)測(cè)評(píng)分系統(tǒng)(HAP、ART、ABCR等)被提出[5]，其中ABCR評(píng)分研究對(duì)象以病毒性肝炎患者為主，更切合我國肝癌流行病學(xué)特征，ABCR評(píng)分是基于AFP、肝功能Child-Pugh分級(jí)、BCLC分期和腫瘤客觀緩解情況4項(xiàng)指標(biāo)建立的預(yù)后評(píng)估系統(tǒng)。若評(píng)分≤0分，TACE治療受益，可繼續(xù)TACE治療；若評(píng)分≥4分，TACE治療效果不佳；若評(píng)分在1～3之間，尚不能確定何種治療方案讓患者受益[4]。本研究旨在驗(yàn)證ABCR評(píng)分系統(tǒng)的有效性并探討評(píng)分在1～3分的患者應(yīng)采取何種治療方式。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2008年1月-2017年12月于本院行TACE治療的肝細(xì)胞癌患者。肝細(xì)胞癌的診斷符合《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2019年版)》[6]診斷標(biāo)準(zhǔn)，患者年齡≥18周歲，肝功能Child-Pugh評(píng)分≤9分，ECOG評(píng)分≤2分。所有患者均不伴有門靜脈主干癌栓，TACE不作為肝移植或外科切除的橋接治療，不聯(lián)合射頻等局部消融治療。

1.2 分組 為研究不同ABCR分值患者再次TACE治療的有效性，選取連續(xù)行TACE治療(至少2次，且不聯(lián)合全身系統(tǒng)治療，治療間隔為4～8周)的229例患者為A組，并根據(jù)患者ABCR評(píng)分分值，分為A1組(ABCR評(píng)分≤0,n=92)、A2組(ABCR評(píng)分1～3分，n=78)和A3組(ABCR評(píng)分≥4，n=59)。

為研究ABCR評(píng)分為1～3分患者首次TACE治療后接受不同治療方案的生存期，選取首次行TACE治療的ABCR評(píng)分為1～3的118例患者為B組,并根據(jù)后續(xù)治療方案的不同，分為B1組(首次TACE后繼續(xù)TACE，n=78)、B2組(TACE聯(lián)合索拉非尼,n=21)和B3組(索拉非尼單藥治療，n=19)。

1.3 方法 所有患者均予以傳統(tǒng)TACE治療，首次TACE治療4～8周后評(píng)估Child-Pugh評(píng)分變化、腫瘤緩解情況，結(jié)合首次TACE前AFP、BCLC分期，計(jì)算得出患者ABCR評(píng)分值(算法見表1)。腫瘤緩解情況根據(jù)增強(qiáng)CT或MR結(jié)果，以mRECIST標(biāo)準(zhǔn)來進(jìn)行判定。

表1 ABCR評(píng)分表(各分值相加)

1.4 隨訪 隨訪結(jié)束時(shí)間為2018年12月31日，以患者死亡為終點(diǎn)事件，失訪患者剔除，隨訪結(jié)束仍存活作為截尾事件。患者生存期定義為：第2次TACE治療或轉(zhuǎn)變治療方案前1天至患者死亡或隨訪截止，生存期按“月”計(jì)算。

1.5 倫理學(xué)審查 本研究通過蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)倫理委員會(huì)審批[批號(hào)：(2017)倫審批第157號(hào)]。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)數(shù)資料組間比較采用Fisher精確檢驗(yàn)。采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，log-rank檢驗(yàn)比較各組生存期。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 A組患者229例，平均(57.0±11.9)歲，B組患者118例，平均(58.2±11.8)歲。2組患者一般基線資料見表2。

表2 2組患者一般資料[例(%)]

2.2 A組生存情況 A組患者總體中位生存期12.7個(gè)月(95%CI:10.2～15.2)。A1組患者中位生存期32.0個(gè)月(95%CI：27.7～36.3)，A2組患者中位生存期10.3個(gè)月(95%CI：8.4～12.2)，A3組患者中位生存期4.6個(gè)月(95%CI：3.7～5.5)。log-rank檢驗(yàn)結(jié)果顯示，A1組和A2組患者生存期比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(χ2=106.99，P<0.01)，A2組和A3組患者生存期比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(χ2=49.66，P<0.01)(圖1)。

2.3 B組生存情況 B組患者總體中位生存期10.3個(gè)月(95%CI：9.0～11.6)。B組118例患者中有40例服用索拉非尼，開始服用時(shí)間均在首次TACE治療復(fù)查后(4～8周)，對(duì)于采用TACE聯(lián)合索拉非尼治療的B2組患者，在第2次TACE后患者肝功能允許的情況下開始服用索拉非尼。索拉非尼起始劑量為800 mg(400 mg，2 次/d)，若出現(xiàn)不可耐受的不良反應(yīng)，可逐步減少每日劑量至400 mg(400 mg，1 次/d)，甚至200 mg(200 mg，1 次/d)，若出現(xiàn)嚴(yán)重毒性反應(yīng)則停藥。

B1、B2和B3組患者一般資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均>0.05)(表3)。B1組患者中位生存期10.3個(gè)月(95%CI：8.4～12.2)，B2組患者中位生存期14.8個(gè)月(95%CI：7.8～21.8)，B3組患者中位生存期6.0個(gè)月(95%CI：4.6～7.4)。log-rank檢驗(yàn)結(jié)果顯示，B2組組生存期優(yōu)于B1組(χ2=6.80，P<0.01)和B3組(χ2=29.89，P<0.01)(圖2)。

表3 B組患者一般資料(例)

3 討論

我國臨床實(shí)踐中，TACE的適應(yīng)證主要為Ⅱb、Ⅲa和部分Ⅲb期肝癌患者，還有部分不能或不愿接受外科切除的Ⅰb、Ⅱa期患者[6]。作為一種姑息性療法，常常因?yàn)闊o法徹底栓塞、新生腫瘤血管形成、腫瘤復(fù)發(fā)等原因，同一患者需要行多次TACE治療。由于肝癌腫瘤的高度異質(zhì)性，TACE治療效果也存在很大差異。有研究者根據(jù)首次TACE后患者反應(yīng)結(jié)果建立評(píng)分系統(tǒng)，用來預(yù)測(cè)繼續(xù)行TACE治療患者的生存獲益。Sieghart等[7]建立的ART評(píng)分系統(tǒng)包括3個(gè)變量：患者第2次TACE前肝功能Child-Pugh評(píng)分有無升高、AST是否超過基線值25%、影像學(xué)上腫瘤有無緩解。該評(píng)分系統(tǒng)將患者分為2組，一組ART分值為0～1.5，中位生存期23.7個(gè)月，可考慮繼續(xù)行TACE治療；另一組ART分值≥2.5，中位生存期6.6個(gè)月，TACE治療效果不佳，可考慮轉(zhuǎn)變治療方案。但有學(xué)者[8]認(rèn)為ART評(píng)分在計(jì)算過程中，“AST升高超過基線值25%”這一變量權(quán)重過高，而“影像學(xué)上腫瘤緩解”這一變量權(quán)重過低，這些導(dǎo)致其預(yù)測(cè)結(jié)果較實(shí)際情況偏差較大。另外ART評(píng)分系統(tǒng)納入患者的基礎(chǔ)疾病以酒精性肝硬化為主，而國內(nèi)患者基礎(chǔ)疾病以病毒性肝炎為主，因此，ART評(píng)分在國內(nèi)的應(yīng)用范圍受限[9]。

本研究采用的ABCR評(píng)分是由Adhoute等[4]建立，通過線性趨勢(shì)檢驗(yàn)對(duì)ABCR和ART的預(yù)測(cè)能力進(jìn)行對(duì)比，發(fā)現(xiàn)ABCR評(píng)分系統(tǒng)預(yù)測(cè)患者生存期的能力更強(qiáng)。本研究A組納入229例肝細(xì)胞癌患者，評(píng)估ABCR評(píng)分系統(tǒng)的生存期預(yù)測(cè)能力，該組均采用傳統(tǒng)的碘油TACE且不聯(lián)合其他系統(tǒng)治療，較之前研究去除了更多混雜因素。本研究結(jié)果顯示，ABCR評(píng)分≤0、1～3、≥4三個(gè)分值組患者生存期差異顯著，說明ABCR評(píng)分對(duì)首次TACE后治療方式的選擇有指導(dǎo)意義，評(píng)分≤0的患者可繼續(xù)TACE治療，評(píng)分≥4的患者則不推薦繼續(xù)TACE治療，至于評(píng)分在1～3的患者，結(jié)合以往研究[10]尚未明確何種治療方案使患者獲益最大。

索拉非尼是第一個(gè)獲批用于治療中晚期肝癌的分子靶向藥物[11]，多中心Ⅲ期臨床實(shí)驗(yàn)[12]已證明了索拉非尼對(duì)晚期肝癌患者有一定的生存獲益。Lee等[13]認(rèn)為對(duì)于TACE治療效果不佳的患者，索拉非尼可作為一種挽救性治療手段。越來越多的研究也表明TACE聯(lián)合索拉非尼可以延長患者生存期[14]。有研究[15]發(fā)現(xiàn)，腫瘤負(fù)荷是TACE理想目標(biāo)人群異質(zhì)性的主要來源，利用腫瘤最大直徑和腫瘤數(shù)目建立“Six-and-twelve”模型，在TACE前預(yù)測(cè)患者預(yù)后，從而更好地制訂臨床決策。該研究認(rèn)為對(duì)于腫瘤負(fù)荷較大的患者，單純TACE治療獲益不大，可能需要聯(lián)合索拉非尼治療。但是該模型僅針對(duì)BCLC B期和無法行治愈性治療的A期患者，也未進(jìn)一步探究腫瘤負(fù)荷較大患者TACE聯(lián)合索拉非尼治療的預(yù)后。而有亞洲學(xué)者[16]認(rèn)為BCLC C期肝癌不一定是TACE的禁忌證，他們發(fā)現(xiàn)TACE治療伴門靜脈癌栓的患者可以延長其生存期。本研究B組納入的是經(jīng)首次TACE后復(fù)查計(jì)算ABCR評(píng)分為1～3分的患者，其中BCLC B期和C期肝癌占比分別為55%和43%，較為符合國內(nèi)TACE治療臨床應(yīng)用情況。根據(jù)首次TACE后繼續(xù)TACE、TACE聯(lián)合索拉非尼、索拉非尼單藥治療分為三組，通過比較三組患者生存期差異，分析此評(píng)分值內(nèi)患者是否需要聯(lián)合索拉非尼治療。結(jié)果顯示，相比于繼續(xù)TACE和索拉非尼單藥治療，TACE聯(lián)合索拉非尼可以明顯延長患者生存期。基線資料顯示98%的B組患者為中晚期肝癌，先前的研究[17-19]也表明，對(duì)于中晚期肝癌患者，相較于單純的TACE或索拉非尼單藥治療，TACE聯(lián)合索拉非尼可以延長患者生存期。另外，92%的B組患者首次TACE后影像學(xué)檢查腫瘤無緩解，Wu等[20]研究發(fā)現(xiàn)對(duì)于TACE治療效果不佳的患者，聯(lián)合索拉非尼可延長患者生存期，這與本研究結(jié)果相一致。

綜上所述，ABCR評(píng)分系統(tǒng)對(duì)肝細(xì)胞癌患者的治療有一定的指導(dǎo)意義，ABCR評(píng)分≤0，可考慮繼續(xù)TACE治療；評(píng)分≥4，考慮轉(zhuǎn)為索拉非尼單藥治療；評(píng)分為1～3，可行TACE聯(lián)合索拉非尼治療。本研究為單中心回顧性研究，樣本量較少，可能會(huì)產(chǎn)生偏倚，未來仍需擴(kuò)大樣本量，進(jìn)行多中心、前瞻性研究加以證實(shí)。