吲哚菁綠15分鐘滯留率對肝癌合并門靜脈高壓癥患者經頸靜脈肝內門體分流術后肝性腦病發生風險的預測價值

王 重，岳振東，趙洪偉，王 磊，范振華，吳一凡，董成賓，張 裕，劉福全

首都醫科大學附屬北京世紀壇醫院 介入治療科，北京 100038

原發性肝癌居我國常見惡性腫瘤第四位和腫瘤致死病因第三位，嚴重威脅我國人民生命和健康[1]。大多數肝癌患者具有肝硬化背景，經頸靜脈肝內門體分流術(TIPS)治療肝癌或肝硬化合并門靜脈高壓癥效果顯著，尤其在合并食管胃底靜脈曲張破裂出血和頑固性腹水方面[2]。TIPS覆膜支架的應用提高了術后通暢率，但術后肝性腦病(HE)高發生率嚴重影響患者預后[3]。最近研究[4]報道，TIPS術后顯性HE的1年發病率高達38%，術后1年HE和其他并發癥的發生率高達56%。

肝臟儲備功能與TIPS預后密切相關。吲哚菁綠15 min滯留率(indocyanine green rentention rate at 15 min, ICG-R15)、Child-Turcotte-Pugh(CTP)分級和終末期肝病模型(MELD)評分是目前評估肝臟儲備功能的常用方法[5-6]。有研究[7-8]結果顯示，ICG-R15可作為肝臟腫瘤射頻消融術的預后影響指標，也可作為肝癌術后腫瘤復發的預測因子。本研究探討ICG-R15、CTP分級和MELD評分預測肝癌合并門靜脈高壓癥TIPS術后HE發生的臨床價值。

1 資料和方法

1.1 研究對象 回顧性分析2015年1月-2017年6月在本院診治的95例肝癌合并門靜脈高壓癥且行TIPS患者的臨床資料。納入標準：(1)患者年齡≥18歲且<75歲；(2)肝細胞癌合并門靜脈高壓癥經內鏡下治療效果不佳者或無內鏡治療條件者；(3)符合TIPS適應證；(4)沒有肝外轉移和門靜脈主干癌栓；(5)巴塞羅那臨床肝癌分期為A、B期者[9]。排除標準：《經頸靜脈肝內門體分流術專家共識》[10]中TIPS禁忌證患者。

1.2 ICG-R15檢測、CTP分級和MELD評分 ICG-R15檢測：應用DDG分析儀(日本光電工業株式會社，型號DDG-3300K)及ICG清除檢查儀(日本新生電子株式會社，型號A)檢測。檢測方法：患者一側指端佩戴ICG傳感器，根據患者體質量(0.5 mg/kg)配置ICG注射液；在另一側肘靜脈注入配置好的注射液，于30 s內注射完畢，15min后獲得結果。CTP分級: 根據標準分級，分為A(5～6)、B(7～9)、C(≥10)三級。MELD計算公式為：R=3.8×ln(膽紅素，mg/dl)+11.2×ln(INR)+9.6In(肌酐，mg/dl)+6.4×病因(膽汁性和酒精性0，其他1)[11]。

1.3 其他指檢測指標及檢查 檢測指標包括血常規、肝腎功能、凝血功能、尿常規，并行影像學檢查。

1.4 TIPS手術 術前常規消毒，經右側股動脈穿刺插管，選擇腸系膜上動脈或脾動脈行間接門靜脈造影。經右頸內靜脈穿刺插管，置入Rus-100穿刺套裝至下腔靜脈，經導管行下腔靜脈及肝靜脈造影、測量壓力。經肝靜脈或下腔靜脈向肝內門靜脈穿刺，成功穿刺后將豬尾導管送至脾靜脈或腸系膜上靜脈遠端，行門靜脈造影，測量門靜脈壓力和曲張靜脈栓塞。預分流通道擴張使用直徑為8 mm(或7 mm)的球囊導管，植入直徑8 mm(或7 mm)覆膜支架(fluency,Bard,美國)，建立分流通道。再次行門靜脈造影和測量門靜脈壓力。肝靜脈置管后測量門靜脈壓力梯度，根據專家共識意見[10]，靜脈曲張患者降至12 mm Hg以下或50%，頑固性腹水患者降至8 mm Hg以下。 術畢，局部加壓包扎，安全返回病房。

1.5 倫理學審查 本研究方案經首都醫科大學北京世紀壇醫院倫理委員會審批(批號：2017年科研快審第2號)，患者及家屬均簽署知情同意書。

2 結果

2.1 患者臨床特征和手術情況 入組95例行TIPS手術患者中，男75例，女20例。年齡19～74歲，平均(53.4±11.9)歲。95例患者均成功完成TIPS手術，手術過程中無嚴重合并癥和死亡病例。95例行TIPS術的肝癌合并門靜脈高壓癥患者，術后12個月內共24例(25.3%)出現HE，根據術后是否發生HE分為HE組和非HE組，2組患者術前臨床特征見表1。

2.2 TIPS術后HE的單因素和多因素分析 單因素分析顯示，TIPS術后HE相關的因素包括支架位置、ICG-R15、CTP分級。多因素回歸分析表明支架位置(門靜脈右支)、ICG-R15(>30%)是TIPS術后HE發生的獨立危險因素(P值均<0.05)(表2)。

2.3 ICG-R15、CTP分級、MELD評分的ROC曲線下面積(AUC)的比較 ROC曲線分析顯示，ICG-R15、MELD評分和CTP分級預測TIPS術后HE發生的AUC分別為0.659(95%CI：0.550～0.768，P<0.001)、0.638(95%CI：0.527～0.748,P=0.002)和0.621(95%CI：0.489～0.752,P=0.040)(圖1)。

3 討論

原發性肝癌是全球性癌癥相關死亡的第二大原因[12]，也是排名世界第六的常見癌癥[13]。肝細胞癌通常在進展期慢性肝病背景下發生，主要與HBV、HCV和酗酒有關[14]，合并有程度不同的門靜脈高壓 ，門靜脈高壓癥(消化道出血、頑固性胸腹水等)是肝癌患者重要的死亡原因之一。TIPS能夠有效降低門靜脈壓力，緩解食管胃底靜脈曲張破裂出血和難治性腹水等并發癥。目前TIPS術后HE嚴重制約著TIPS的發展。TIPS術后HE患者臨床表現為意識障礙、行為異常和昏迷，甚至死亡。以上癥狀嚴重影響患者的工作和生活質量，同時加重患者家庭的經濟負擔[15]。因此，準確評估肝癌合并門靜脈高壓癥患者TIPS術后HE尤為重要。

表1 95例肝癌合并門靜脈高壓癥患者臨床特征

表2 TIPS術后HE發生的影響因素分析

Hiwatashi等[16]對術前ICG-R15進行檢測，判斷其是否為大腸癌肝轉移患者手術切除術、化療后評估肝功能受損的有效臨床指標，結果顯示較高的ICG-R15與手術并發癥和化療后肝功能障礙明顯相關。Wang等[6]對185例肝癌手術患者術前肝儲備功能的研究顯示，ICG-R15比Child-Pugh和MELD評分更能準確預測術前肝儲備功能。另一項研究[5]顯示ALICE評分系統(包含血清白蛋白和ICG-R15兩個變量)能夠簡單有效預測肝癌手術預后。本組之前的研究結果顯示MELD評分是TIPS術后HE發生的獨立危險因素[17]，而本研究中非獨立危險因素，可能與本研究樣本量不夠大有關。本研究通過對肝癌合并門靜脈高壓癥患者TIPS術后HE患者進行分析，結果顯示支架位置為門靜脈右支，ICG-R15>30%為TIPS術后HE發生的獨立影響因素。由于TIPS術后肝臟血流動力學改變，分流通道的建立使得部分門靜脈血直接進入體循環，肝血供減少，肝功能儲備受損。本研究結果顯示，支架植入位置為門靜脈右支者TIPS術后HE發生率更高，與門靜脈右支主要引流腸系膜上靜脈血液有關，與部分研究[18]結果一致。通過ROC曲線分析比較MELD評分、CTP分級、ICG-R15預測TIPS術后HE的臨床價值，結果提示ICG-R15可作為預測TIPS術后HE發生的指標。CTP分級和MELD評分為肝儲備功能的定性評估方法。CTP分級包括兩個主觀變量(HE和腹水的嚴重程度)的判斷[19]，存在分值窄、影響因素多等不足。MELD評分在輕中度肝損傷方面評估能力不足。ICG-R15為定量評估方法，目前肝臟外科應用廣泛，其具有無創檢測、操作便捷的優點，能夠幫助預測TIPS術后HE的發生，以便對可能預后不良的患者加強關注并及時做好應對措施。

本研究為單中心回顧性研究，且病例數較少，隨訪時間較短，結果可能存在偏倚，未來研究可擴大樣本量，進行更深入的探索論證。綜上所述，ICG-R15可應用于肝癌合并門靜脈高壓癥患者TIPS術后HE的預測，臨床上對此類患者常規行ICG-R15的監測，可輔助預測 TIPS術后療效及預后，具有重要臨床意義。