肺炎克雷伯菌肝膿腫與大腸埃希菌肝膿腫臨床特點對比分析

姚 娜，康 文，連建奇，王臨旭，張谷芬，王素娜，汪春付

空軍軍醫大學第二附屬醫院(唐都醫院) 傳染科，西安 710038

細菌性肝膿腫是肝臟感染的常見疾病，病死率為2%～12%。隨著醫學技術的發展，其診斷率和治愈率明顯提高，死亡率大大降低[1]。肺炎克雷伯菌與大腸埃希菌為常見的兩種致病菌，已有多篇文獻[2-4]報道了肺炎克雷伯菌肝膿腫(Klebsiella pneumoniae liver abscesses，KPLA)的臨床特點，但關于KPLA和大腸埃希菌肝膿腫(Escherichia coli liver abscesses，ECLA)臨床特點的對比研究較少。故回顧性分析了這兩種不同病原菌引起肝膿腫的臨床特征、治療及預后情況，以期為今后的治療提供臨床基礎。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2005年3月-2018年7月本院收治的肝膿腫患者。

1.2 研究方法 根據培養結果，將培養陽性患者分為KPLA組和ECLA組。收集患者資料包括性別、年齡、臨床表現、入院APACHE Ⅱ評分、實驗室檢查、影像學檢查(腹部超聲或腹部CT)、并發癥、治療方案、住院天數、治療效果等。預后評價：(1)明顯好轉。臨床癥狀、體征消失，膿腔最大徑縮小≥50%。(2)好轉。臨床癥狀、體征明顯改善，膿腔最大徑縮小<50%。(3)未愈。膿腔大小無變化、增大或新發膿腫形成。(4)復發。出院后再次出現發熱或其他臨床癥狀，伴膿腫變大或新發膿腫形成。(5)死亡。明顯好轉與好轉均視為有效；未愈、復發、死亡均視為無效。

1.3 倫理學審查 本研究方案經由空軍軍醫大學唐都醫院醫學倫理委員會審批(批號：TDLL-201912-041)。

2 結果

2.1 基線資料 共選取肝膿腫患者371例，其中血培養陽性或膿液培養陽性145例，包括肺炎克雷伯菌感染66例，大腸埃希菌感染42例，其他細菌感染37例。145例患者中，男101例，女44例，男女比例2.29∶1，年齡27～87歲，平均(58.1±13.0)歲。ECLA組與KPLA組比較，年齡、糖尿病、膽道疾病、腹部手術史、腫瘤、復發型肝膿腫差異均有統計學意義(P值均<0.05)(表1)。兩組患者的臨床癥狀均以發熱最為常見，部分患者出現寒戰、腹痛或背痛。

表1 兩組患者基線情況比較

2.2 病原學特征及藥敏情況 66例肺炎克雷伯菌感染者中合并葡萄球菌2例，42例大腸埃希菌感染者中合并其他細菌感染者4例。單純其他細菌感染37例，包括葡萄球菌屬14例，鏈球菌屬11例，腸球菌屬9例，諾卡菌屬耶氏肺孢子菌1例，念珠菌2例。66株肺炎克雷伯菌中含產超廣譜β-內酰胺酶(ESBL-s)陽性腸桿菌4株(6.1%)，42株大腸埃希菌中含產ESBL-s陽性腸桿菌17株(40.5%)，含產碳青霉烯酶腸桿菌2株(4.8%)。肺炎克雷伯菌菌株對碳青霉烯類藥物敏感，對除氨芐青霉素以外的大多數抗菌藥物耐藥率低；大腸埃希菌對除氨芐青霉素外的大多數抗菌藥物的耐藥率高于肺炎克雷伯菌。

2.3 實驗室檢查指標 ECLA組與KPLA組患者均出現不同程度的WBC、中性粒細胞升高，Alb水平降低及一定程度的肝功能受損。與KPLA組患者相比，ECLA組Alb、PLT水平更低，TBil水平更高，差異均有統計學意義(P值均<0.05)(表2)。

2.4 影像學檢查 兩組患者影像學檢查上均以右側膿腫多見，且皆存在氣腔或分隔形成。ECLA患者常見多發肝膿腫(χ2=23.372，P<0.001)，KPLA患者膿腫直徑多大于5 cm(χ2=7.637，P=0.006)(表3)。

表3 兩組患者影像學檢查結果比較[例(%)]

2.5 并發癥 細菌性肝膿腫常見的并發癥為肺部感染、胸腔積液、敗血癥以及其他部位合并膿腫。ECLA組和KPLA組均以肺部感染及胸腔積液多見，其中ECLA患者合并肺部感染和肺氣腫均明顯高于KPLA組(P值均<0.05)(表4)。

表4 兩組患者并發癥比較(例)

2.6 治療及預后 ECLA組與KPLA組均有6例單純使用抗感染治療，其余均為抗感染聯合B超或CT引導下膿腫穿刺引流；兩組住院天數及病死率比較，差異均無統計學意義(P值均>0.05)(表5)。KPLA初始治療方案多選用3代頭孢聯合奧硝唑(21/66)，ECLA初始治療方案為3代頭孢聯合奧硝唑(12/42)或含-內酰胺酶抑制劑抗生素(10/42)。ECLA組中6例更換為碳青霉烯類藥物，2例對碳青霉烯類耐藥，更換為替加環素。

表5 治療方法及疾病轉歸情況比較

2.7 ECLA與KPLA患者預后的影響因素分析 治療有效83例，無效25例。將患者的年齡、性別、APACHE Ⅱ評分、是否合并腫瘤、是否多重耐藥菌、治療方法納入自變量進行單因素分析，結果顯示APACHE Ⅱ評分、合并腫瘤、多重耐藥菌差異均有統計學意義(P值均<0.05)(表6)；將其納入多因素logistic回歸分析，結果提示APACHE Ⅱ評分是患者預后的影響因素(比值比=0.049，95%可信區間：0.026～0.266，P<0.001)。

表2 兩組患者實驗室檢查指標比較

表6 ECLA與KPLA患者預后的單因素分析(例)

3 討論

細菌性肝膿腫是常見的肝臟感染性疾病，近年來，隨著醫療技術的進步，免疫抑制患者與糖尿病、惡性腫瘤患者生存時間延長，膽道疾病、腹部感染性疾病手術機會增多，多重耐藥和高毒力致病菌的產生以及消化介入手術量增加，細菌性肝膿腫的病因、病原學、臨床表現、治療措施等發生了變化。近10年來，肺炎克雷伯菌已取代大腸埃希菌成為最常見的肝膿腫致病菌，但ECLA病情相對更加危重，病死率較高[5-6]，因此ECLA與KPLA臨床特點的比較對早期及時有效的治療具有很大的臨床價值。

本研究中細菌性肝膿腫患者平均年齡為(58.1±13.0)歲，以男性為主。Thomsen等[7]報道了馬來西亞1993年-2003年期間79 例肝膿腫患者資料，平均患病年齡56.4歲，與本組數據相近，但明顯高于2000年以前病例(47.9歲)。其他文獻[2,6]報道的平均年齡為55～60歲。本研究分析結果顯示，ECLA組更易發生在年齡較大人群，且多存在腹部手術史、腫瘤。出現復發性肝膿腫也多以ECLA為主，考慮與年齡、基礎疾病及多重耐藥菌有關。既往對復發性肝膿腫的報道較少，本研究提示復發型肝膿腫可能與致病菌有關。ECLA多存在腹部手術史，以消化道手術多見，帶有膿性毒素和細菌的膽汁逆向返流，致肝內毛細膽管破裂，發生膽源性肝膿腫，甚至返流進入循環系統，引起膽源性敗血癥。同時ECLA組年齡較大，免疫力低下，均為復發的高危因素。KPLA多發生于糖尿病患者，年齡較ECLA組低，這與既往報道[7-8]一致。糖尿病是肝膿腫的獨立危險因素，易患肝膿腫概率是健康人群3倍以上[8]。考慮機制可能為長期的高血糖狀態使得機體白細胞黏附、趨化及吞噬能力被抑制，細胞免疫及體液免疫反應均降低，糖尿病對血管內皮的損傷導致組織缺血缺氧反應，降低了局部組織對感染的抵抗力。本研究顯示兩組患者在臨床表現上無明顯差異，均以發熱為主，較少出現寒戰，且腹部癥狀不典型，因此通過臨床癥狀判斷病情有一定困難。

肺炎克雷伯菌是臨床上最常見的肝膿腫致病菌，對除了氨芐青霉素以外的多數抗生素耐藥率以及合并ESBL-s均較大腸埃希菌低。2011年對西南地區的耐藥監測結果[9]提示，肺炎克雷伯菌對β-內酰胺酶抑制劑復合制劑如哌拉西林/他唑巴坦、頭孢哌酮/舒巴坦鈉的敏感度分別為84.9%、83.8%，由于這些藥物含有的酶抑制劑均為廣譜、強效，且皆為不可逆競爭性酶抑制劑，穩定性好，因此耐藥率低，這與本研究結果相近。而大腸埃希菌多重耐藥率較高，且出現對碳青霉烯類耐藥2例，ESBL-s菌株可以通過接合、轉化、轉導等形式進行耐藥的擴散，會造成嚴重的院內交叉感染和院外耐藥擴散。臨床中應謹慎使用第3代頭孢菌素或根據藥敏結果使用抗菌藥物。

ECLA組和KPLA組在實驗室檢查方面均顯示WBC及中性粒細胞升高、Alb水平降低并存在不同程度的肝功能異常，但ECLA組TBil水平升高及Alb、PLT水平降低更為明顯，考慮ECLA組多發于腹部手術史或合并腫瘤，PLT水平降低是否與感染的嚴重程度有關尚需大量樣本進一步驗證。

影像學在肝膿腫的診斷和治療中發揮著越來越重要的作用。影像學技術主要包括超聲、CT和MRI，其在肝膿腫的診斷及鑒別診斷中各有優劣。超聲檢查作為無創簡便的檢查方法，可為肝膿腫進行定位和定性診斷，其敏感度可達96%，已成為肝膿腫首選的檢查方法[10]。本研究影像學檢查提示兩組均以右側膿腫多見，皆存在氣腔或空洞形成，考慮與肝右葉體積較大，且病原菌多來自于膽道及門靜脈有關。但ECLA組常出現多發性肝膿腫，且易合并肺部感染及肺氣腫，考慮原因為ECLA多繼發于膽道感染，易出現膽源性肝膿腫，即多發細小肝膿腫，肺部感染概率較高，此外基礎年齡較KPLA組高，老年人免疫力及呼吸功能下降，易合并肺炎。KPLA組則多出現直徑>5 cm的膿腫，易出現膿毒血癥，多認為與肺炎克雷伯菌高黏表型及高毒力型相關[11]。近年來研究者[12-13]對肺炎克雷伯菌肝外播散型感染進行了闡述及分析，但本研究中KPLA組合并肝外感染比例不高，有1例發生眼內炎。所有住院患者均進行抗感染治療，80%以上患者同時行抗感染及B超引導下肝膿腫引流，住院天數及病死率無差異(P值分別為0.321、0.958)。這與之前報道的ECLA病死率更高有所不同[5]，考慮與樣本量或醫療技術的進展有關。ECLA組碳青霉烯類抗生素使用率高于KPLA組，考慮與ECLA多重耐藥發生率高有關，因此在臨床治療中需盡早根據藥敏結果調整抗生素以免耽誤病情。膿腫穿刺引流的普及和安全性在本研究中也充分得到證實，無一例出現并發癥，提示目前超聲引導下膿腫穿刺的有效性、安全性均得到認可。與外科手術相比，穿刺引流操作簡便、安全性高、微創，且具有更高的治愈率、更低的病死率及并發癥發生率，術后恢復時間短，常作為首選[14-15]。

多項研究[16-17]表明，男性、惡性腫瘤、早期多臟器功能衰竭是影響細菌性肝膿腫預后的高危因素。本研究納入了APACHE Ⅱ評分，充分考慮慢性基礎疾病基線狀態，通過多因素logistic回歸分析發現患者的APACHE Ⅱ評分是肝膿腫預后的影響因素。這與既往的研究報道[6]一致。因此，入院后臨床醫生及時對患者做出APACHE Ⅱ評分，可有效預測預后，同時為合理選擇治療方案提供幫助。

綜上所述，肺炎克雷伯菌與大腸埃希菌為臨床最常見的細菌性肝膿腫致病菌，KPLA更易發生于糖尿病患者，而ECLA易發生于合并腫瘤或有腹部手術史患者，其臨床表現均無明顯特異性，但ECLA更易合并肺炎及肺氣腫，且易出現復發型肝膿腫。治療方面ECLA出現產ESBL-s概率高，對3代頭孢耐藥率高，若治療效果欠佳需盡早更換碳青霉烯類抗生素，但廣譜、強效抗生素的使用存在藥物篩選和誘導的雙重作用，易出現高水平耐藥，對今后臨床治療和藥物使用將帶來更大的挑戰，因此需加強對藥物耐藥性的監測以發現其耐藥趨勢進而減少耐藥株的產生。抗生素聯合B超引導下穿刺引流已成為主要的治療方式，治療安全性及效果佳。入院患者需積極進行APACHE Ⅱ評分，可對患者的預后和治療方式提供有效預測及判斷。