NBAS基因突變致復發性肝功能異常1例報告

林 建，方雪晴，宋有良

銅陵市人民醫院 感染疾病科，安徽 銅陵 244000

1 病例資料

患者男性，17歲。因“發熱咳嗽3 d”于2018年9月29日來本院診治。患者10年前因“高熱”后出現“瑞氏綜合征”，遺留“癲癇”病史，長期服用“丙戊酸鈉”，癲癇控制尚可。入院3 d前出現畏寒、發熱達39 ℃，咽部不適，有咳嗽、無咳痰，自行服用“頭孢氨芐分散片及奧司他韋”2 d，體溫未下降。12月29日測最高體溫39.8 ℃，再次至本院門診就診，胸片示兩下肺少許滲出，懷疑肺炎并收治入院。入院體格檢查：體溫 40.2 ℃，脈搏 120次/min，呼吸 21次/min，血壓 106/70 mm Hg。神志清，精神差，急性病容，全身皮膚無明顯黃染，鞏膜輕度黃染，咽充血，扁桃體Ⅰ°腫大，雙側扁桃體無分泌物；頸軟，淺表淋巴結未觸及；呼吸平穩，雙肺未聞及干、濕啰音；心臟聽診未聞及明顯異常；腹部無壓痛及反跳痛，肝、脾肋下未及，肝區叩擊痛可疑陽性，墨菲氏征陰性；雙腎區無叩擊痛，雙下肢無浮腫；神經系統病理反射未引出。入院后胸部CT：(1)右肺下葉小結節，建議動態觀察；(2)掃描范圍內示脂肪肝。上腹部磁共振胰膽管造影(MRCP)：(1)膽囊壁水腫增厚，膽汁稍稠厚；(2)肝內外膽管及膽總管未見明顯擴張及顆粒狀結石影；(3)脾稍大。血常規：WBC 5.80×109/L；中性粒細胞百分比 74.2%；Hb 133 g/L；PLT 85×109/L；肝功能：TBil 48.8 μmol/L；DBil 37.5 μmol/L；Alb 38.6 g/L；Glb 29.4 g/L；ALT 1461 U/L；AST 3153 U/L；GGT 73 U/L；TBA 277.47 μmol/L；CRP及腎功能(BUN、SCr)正常；HBV、HCV抗體及梅毒抗體、艾滋病1+2型抗體均陰性；甲狀腺功能正常；ESR 4 mm/h；PCT正常。初步診斷為發熱伴肝功能異常并懷疑膽道感染、病毒感染、藥物超敏綜合征。入院后予以停用丙戊酸鈉，改用拉莫三嗪及氯硝安定抗癲癇，完善血培養后予頭孢唑肟鈉、阿奇霉素抗感染，谷胱甘肽、異甘草酸鎂護肝降酶等治療。入院當天體溫最高40.7 ℃，第2天起體溫恢復正常，第3天復查肝功能：TBil 59.9 μmol/L、DBil 45.7 μmol/L、Alb 32.8 g/L、Glb 25.7 g/L、ALT 1312 U/L、AST 1754 U/L、GGT 73 U/L；凝血功能: PT 17.5 s、INR 1.60、PTA 54.3%、凝血酶原時間比值1.43。應家屬要求，轉某上級醫院診治。入該院后患者體溫仍平穩，進一步查：甲型肝炎、戊型肝炎抗體陰性；血清EBV DNA<5.0×102IU/ml；血清CMV DNA<5.0×102IU/ml；抗核抗體譜陰性；自身免疫性肝炎抗體系列(如RO-52抗體、抗線粒體抗體M2型、抗SP100抗體、抗GP210抗體、抗肝腎微粒體抗體、抗肝細胞漿1型抗體及抗可溶性肝抗原抗體等)均陰性；抗中性粒細胞胞漿抗體陰性。予護肝治療，1周后復查肝功能：TBil 16.7 μmol/L，DBil 13.2 μmol/L，ALT 39 U/L，AST 21 U/L。遂出院，出院診斷：肝功能異常(感染性、藥物性待排除)。醫生曾反復建議行肝穿刺病理學檢查。

患者于2018年10月27日及2018年11月27日先后2次均因“發熱”在當地醫院就診，查“肝功能均異常”，均予護肝、抗感染、退熱等治療(具體用藥及檢驗報告不詳)，2周內肝功能均能恢復正常。

2018年12月5日，患者家屬來本院肝病門診咨詢，供述患者曾有一哥哥在9歲齡時，死于“高熱后多臟器功能衰竭”。當時考慮患者存在遺傳代謝性疾病可能，遂轉至某外院就診，采集患者及其父母外周血送北京邁基諾醫學檢驗所完善全外顯子基因測序，結果顯示，患者存在分別來源于其母親及父親的c.3596G>A(p.C1199Y)(圖1a、c)、c.885+2T>C(splicing) (圖1d、e)2個位點的雜合突變。

2019年2月26日，患者因“發熱、尿黃”入本院診治，查肝功能：TBil 35.4 μmol/L、DBil 26.6 μmol/L、Alb 33.2 g/L、ALT 1342 U/L、AST 204 U/L、GGT 132 U/L。結合其既往史及基因檢測結果，診斷為NBAS基因缺陷性疾病(肝功能異常、癲癇)，僅予退熱及護肝治療2周后肝功能完全復常。經耳鼻喉頭頸外科會診，考慮存在慢性扁桃體炎反復發作，在2019年3月15日全麻后內鏡下行雙側扁桃體切除術。隨訪至2020年3月20日患者未再發病，門診復查肝功能均正常。

2 討論

NBAS基因突變最早在一種表現為伴有視神經萎縮的矮小身材和Pelger-Huёt異常等多系統受累的綜合征的疾病中被發現，稱為SOPH綜合征，常見表現為身材矮小、骨骼發育異常、視神經萎縮、肌張力降低及皮膚松弛等，部分病例可有肝功能衰竭、癲癇等[1-3]。近年來，該基因突變所致相關疾病逐漸受到臨床醫師的關注。2015年有文獻報道該基因突變與一種復發性急性肝功能衰竭的疾病發生相關，稱為小兒肝衰竭綜合征2型，為常染色體隱性遺傳，主要表現為與發熱相關的反復急性肝功能衰竭，常見表型為黃疸、癲癇發作、低血糖、肝性腦病、轉氨酶升高、凝血因子級聯反應異常等[4-5]。王建設課題組[6]報道，對5例復發性急性肝衰竭兒童進行全外顯子基因測序，發現有3例存在NBAS基因突變，所有3例起病均存在感染相關的發熱性疾病，另2例無NBAS基因突變兒童則無發熱。目前，發病機制尚不確切。本例患者幼年時高熱后出現癲癇反復發作，原因一直未明確。在2018年9月-2019年2月期間先后多次因急性發熱入院就診，住院期間血液學檢查均伴肝功能異常，初次入院出現明顯的凝血功能異常，但未能達到肝衰竭診斷標準，經保守治療后病情恢復且病情間歇期肝功能均正常，排除病毒性肝炎、藥物性肝炎、膽道感染、自身免疫性肝炎等，原因未能明確。患者家屬供述另一子在9歲時發生高熱后因多臟器功能衰竭死亡，與患者7歲時因發熱、嘔吐、昏迷后發生多臟器功能障礙病情相似，遺傳代謝性疾病不能除外。進一步外院完善全外顯子基因測序檢測示：患者存在分別來源于其母親及父親的兩個位點的雜合突變，即c.3596G>A(p.C1199Y)與c.885+2T>C(splicing)。其中c.3596G>A錯義突變與王建設等的報道一致，3596號核苷酸由鳥嘌呤變異為腺嘌呤，與發熱相關的復發性急性肝功能衰竭相關[6]。c.885+2T>C的剪接突變，目前尚無文獻報道，美國醫學遺傳學與基因組學學會制定的遺傳變異與分類指南推薦判定為致病性變異，尚需進一步研究驗證。患者雙親均體健、非近親婚配，均存在NBAS基因的致病性突變，常染色體隱性遺傳病可能性大，根據本例患者病史特點，無明確SOPH綜合征典型表現，最終診斷考慮為NBAS基因缺陷性疾病(肝功能異常，癲癇)。

目前，NBAS基因突變致復發性肝功能異常相關病例國內外報道病例數少，有文獻報道10篇，其中中文文獻2篇，包含15例患者，最大年齡6歲11月。該類疾病隨著年齡的增長，發作頻次會減少，但不僅局限于兒童，典型特點為及時干預治療后肝功能完全復常[7]。本病例為目前所有文獻報道中年齡最大的。

綜合文獻資料，推斷NBAS基因突變相關復發性急性肝功能衰竭與起病前發熱有關[7]，往往與感染性疾病難以鑒別。肝功能異常的嚴重程度與發熱的熱峰及熱程可能相關。其系遺傳性疾病，暫無有效治療手段。基于文獻報道，及時控制發熱可避免肝損傷的急性發作。來自日本的報道[8]中一對經基因確診的NBAS基因突變相關的復發性急性肝功能衰竭的同胞兄弟(分別為3歲2月及2歲)在發病初期進行及時退熱與穩定內環境等治療，隨訪3年均存活。本例患者均因發熱起病，發作期間均伴有咽部不適，體格檢查可見咽部充血、扁桃體Ⅰ-Ⅱ°腫大，考慮患者發熱與慢性扁桃體炎反復發作可能相關。

現有診斷病例對NBAS基因突變所致肝功能衰竭的定義標準缺乏，既往報道中界定肝功能衰竭相關血液學指標如TBil、PT、INR等并沒有嚴格達到兒童急性肝衰竭研究組制定的標準，嚴謹性有所欠缺。根據肝臟病理檢查進行診斷不具有特異性，但有助于縮小鑒別診斷[9]。該類疾病肝臟病理可表現為脂肪變性、門靜脈區域的炎性細胞滲出、膽管阻塞形成、網狀纖維染色可見橋接纖維化等[6,8]。本例患者因家屬未同意肝穿刺而未能獲得肝臟病理。

綜上，對原因不明的反復發熱伴有肝功能異常或肝功能衰竭的病例需考慮NBAS基因突變的可能[10]。該類病例早期接受退熱治療可減少或避免肝功能急性損傷程度，但需要與藥物性肝損傷相鑒別[11]。