肝切除術后肝衰竭發生的危險因素及防治方法

王才彬，蘇 洋

中國醫科大學附屬盛京醫院 肝膽脾外科，沈陽 110004

肝切除術是肝臟相關外科手術中較為常見的術式，是肝臟腫瘤等疾病的重要治療手段。肝切除術后肝衰竭(post-hepatectomy liver failure, PHLF)是常見的術后并發癥之一，發生率為2.4%～13.9%，占術后總病死率的18%～75%[1-3]。接受肝切除術的患者術后無病生存期及總生存期受到PHLF的影響[4]。如何有效的對PHLF的發生進行風險評估，并進一步指導防治策略，是肝臟外科醫生面臨的亟待解決的問題。本文對PHLF的相關危險因素與防治方法的研究進展進行歸納總結。

1 PHLF的定義

由于被研究者的基礎情況、術前肝功能水平、術式以及術后管理等差異，PHLF如今尚無統一標準的具體定義。發病率差異較大，為1.2%～32%[5]。Balzan等[6]于2005年提出了“50-50標準”診斷方法，其定義為肝切除術后第5天時PT<正常水平的50%且血清TBil>50 μmol/L即可診斷PHLF。該方法應用較為廣泛，但僅考慮術后PT以及血清TBil水平，因此僅適用于早期PHLF的診斷[7]。Mullen等[8]于2007年通過對1059例肝切除術后90 d內并發癥發病率的研究提出了另一種PHLF的診斷標準，即肝切除術后，患者血漿中膽紅素的峰值達到7 mg/dl。然而，以上標準均只依賴于實驗室檢查而未考慮臨床表現因素，因此具有一定的局限性。

2011年，國際肝臟外科研究小組(ISGLS)通過對50余項PHLF的相關研究，將實驗室檢查指標與臨床表現相結合，提出了PHLF的標準化定義以及嚴重程度分級[9]。該定義為：PHLF為肝切除術后導致肝臟的合成、分泌及解毒功能受到損傷，其主要體現在INR及血清膽紅素的升高。因此在排除膽道梗阻或其他非肝細胞病變導致的INR異常或高膽紅素血癥的情況下，術后第5天或之后，INR高于正常值并伴有高膽紅素血癥；若INR及血清膽紅素的術前值就高于正常范圍，則第5天或之后的指標需高于術前值；滿足上述條件則可診斷為PHLF。再依據臨床表現及所需治療措施將PHLF的嚴重程度劃分為三個等級:A級為肝功能一過性、暫時性的下降，患者無臨床癥狀，不需要特殊的針對性治療；B級為患者出現偏離預期的臨床表現，如少量腹腔積液、輕度呼吸功能不全、肝性腦病等。但通過輸注新鮮冷凍血漿、補充白蛋白、利尿等措施，使患者情況仍處于可控范圍之內，不需要侵入性治療措施；C級則表現為大量腹腔積液、血流動力學受損、腎衰竭、呼吸衰竭等癥狀，需要機械通氣、血液透析、人工肝或肝移植等侵入性治療措施以及血管活性藥物等循環支持治療手段。ISGLS的診斷標準易于比較，且簡單易行，并將實驗室指標、臨床表現以及治療措施納入考量，為PHLF的診斷提供了全面且實用的依據。Reissfelder等[10]將此標準用于對576例肝切除術后患者的回顧性分析中，在符合ISGLS診斷標準的65例發生PHLF的患者中，A級占8%、B級占72%、C級占20%。其各自病死率分別為0、12%、54%。各級PHLF病死率差異明顯，由此進一步說明ISGLS標準的準確性及有效性。

2 PHLF的危險因素評估

PHLF的危險因素與PHLF的發生有明確的相關性，術前對患者進行相關評估可以有效掌握患者機體的基礎情況以及肝功能，進而明確患者是否可以接受肝切除術，可降低PHLF的發生。一般來說，PHLF的危險因素可分為三大類：患者因素、肝臟因素以及手術因素。

2.1 患者因素 關于患者年齡與性別對PHLF的影響，有研究[11]認為，年齡的增長可能與肝臟產生急性期反應因子的能力降低有潛在的聯系，因此PHLF的發生與年齡有關。Balzan等[6]的研究也證實高齡(>65歲)是肝切除術后死亡的獨立預測因素。但也有不同聲音認為，高齡對PHLF的影響本質上是源于多種基礎疾病的共同作用[12]。性別與PHLF的發生關系尚存爭議，有研究[13]認為男性是PHLF的危險因素。也有研究[3]表明性別與PHLF的發生率及病死率均無關系。由于年齡與性別的影響均涉及到許多其他因素的共同作用，因此單獨將年齡與性別作為臨床評估依據作用有限。

糖尿病與肝切除術后并發癥的發生存在顯著相關性[14]。這可能與胰島素通過胰島素樣生長因子和肝細胞生長因子的刺激從而在促進肝細胞代謝及再生中發揮重要作用有一定關系。而由于合并糖尿病的患者其體內胰島素水平較低，導致PHLF發生的風險增加。Little等[15]的研究指出，患有糖尿病的患者在肝切除術后的病死率明顯高于非糖尿病患者(8% vs 2%,P<0.02)。因此，對擬行肝切除術患者血糖水平的評估監測并有效控制非常有必要。肥胖對PHLF的影響及機制并不明確。有研究[16]認為肥胖可以增加患者PHLF的發生率以及術后病死率。但也有觀點稱單純肥胖與肝切除術預后無明顯相關性，只有在肥胖合并糖尿病時，患者術后發生并發癥的可能性才更高。而營養不良對患者PHLF發生的影響較為明確，Okamura等[17]在對181例因HCC接受肝癌切除術患者的回顧性研究中發現，低BMI(<18.5 kg/m2)是導致術后預后不良的獨立預測因素。

PLT計數也應重點監測。PLT通過促PLT生成素及5-羥色胺激活細胞通路，在改善肝細胞的代謝、參與肝細胞再生中起到重要作用。同時可以降低PHLF的發生[18]。有Meta分析[19]提示，術前或術后PLT<100×109/L時，PHLF的發生均會顯著升高。因此對圍手術期PLT的監測及對PHLF的預測與評估均具有重要的價值。

除此之外，菌血癥、腎功能不全、高膽紅素血癥以及心肺功能相關疾病也可以導致PHLF風險的增加[20]。

2.2 肝臟因素

2.2.1 肝硬化與肝纖維化 各種因素導致肝細胞壞死，肝臟會發生纖維化增生，并可進一步進展為肝硬化。肝硬化為PHLF發生的獨立危險因素[21]。而肝硬化相關的肝切除術后病死率也受到肝纖維化程度的影響[22]。Fukushima等[23]的研究表明，肝纖維化MATAVIR評分系統≥3分為PHLF發生的獨立危險因素(OR=3.49, 95%CI: 1.06～12.58)。此時若切除>3個Couinaud肝段，其PHLF的發生率將達到62.5%。可能與肝硬化及纖維化導致肝臟再生能力受損、對缺血再灌注損傷的耐受能力下降，以及術中失血風險增加等因素有關。

2.2.2 肝脂肪變性 肝脂肪變性可增加肝切除術后肝功能不全的發生風險。在一項對174例患者的對比研究[24]中，患有脂肪性肝炎的患者90 d內肝功能不全的發生風險比正常肝臟更高(56.9% vs 37.3%,P=0.008)，術后肝臟并發癥的發生風險也更高(19.6% vs 8.8%,P=0.04)。這可能是由于合并脂肪肝患者中，由于肝竇微循環的異常，導致肝臟受到缺血再灌注損傷的概率更大。

2.2.3 膽汁淤積與膽道因素 已有研究[25]證明當患者有黃疸癥狀時行肝切除術會增加PHLF的發生和肝臟相關病死率。可能與膽汁淤積導致肝臟更易受缺血再灌注損傷，以及抗氧化水平的降低導致炎癥反應增加所致[26]。減輕黃疸的方法一般是通過在膽道內放置支架進行引流，主要包括內鏡逆行胰膽管造影及經皮肝穿刺膽道引流。但以上方法會增加感染概率，增加手術風險及PHLF的發生[27]。因此對于高膽紅素血癥的患者，術前是否需要予以降黃治療仍有爭議[28]。但對于血清膽紅素>171 μmol/L且合并有營養不良、膽管炎以及肝功能不全的患者，術前降黃治療仍是優先于手術切除的常規治療手段[28-29]。

2.2.4 化療藥物的影響 一項對接受基于伊立替康新輔助化療的結腸癌肝轉移患者的研究[30]發現，相比于未接受化療的患者更易出現脂肪性肝炎(18.9% vs 1.9%,P=0.001)。同研究組也發現了接受伊立替康化療的患者肝活檢標本中脂肪沉積發生更多(20.2% vs 4.4%,P=0.001)。因此可能間接地導致PHLF發生風險的增加。所以對于已接受化療的患者，行肝切除術時應更為謹慎。

2.3 手術因素

2.3.1 肝臟切除體積 肝臟的功能是由肝臟細胞的數量與質量決定的，因此剩余肝臟體積不足將是導致PHLF的主要原因[31]。可切除肝臟體積的大小主要與肝臟自身狀態有關。肝臟本身具有較強的代償能力以及再生能力，即便是較大范圍的肝切除也是可以耐受的。對于正常肝臟來說，被廣為接受的術后剩余肝體積(future liver remnant, FLR)的最低占肝臟總體積的20%～25%[22]。但單純地將FLR對原肝臟體積的占比作為衡量肝切除術后安全性的標準易受個體化差異的影響，Yu等[32]提出了基于體重和身高的標準肝體積(standard liver volume, SLV)的計算方法：即SLV(ml)=21.585×體質量(kg)0.732×身高(cm)0.225。但對于肝癌患者而言，由于常常合并其他肝臟疾病，因此肝儲備功能相對較差，從而影響肝臟可切除的最大體積。如合并有脂肪肝、膽汁淤積的患者，FLR/SLV的下限為30%；而對于肝硬化的患者，FLR最低值為標準肝臟體積的40%[21]。為了更大的減少個體差異的影響，近年來有許多研究提出了基于剩余肝體積與其他指標聯合的肝臟切除術可否施行的評估方法。由于肝臟病變的程度與肝儲備功能水平存在相關性，Kim等[33]結合了剩余肝體積與吲哚菁綠(indocyanine green,ICG)清除試驗，提出正常肝臟如果FLR>25%，肝切除術即可以實施；肝硬化患者需滿足FLR>1.9×ICG R15才可以實施肝切除術。

2.3.2 術中失血與輸血 術中失血大于1200 ml時，將導致機體血液重新分布，誘使胃腸道內細菌移行，進而導致全身性的炎癥和凝血功能紊亂并損傷肝臟細胞，增加PHLF發生的風險[20]。而術中輸血可能出現免疫抑制效應，也會增加PHLF的風險。為了減少術中出血，常用手段為肝門血流阻斷。但肝門血流阻斷時間也與PHLF的發生有關。目前對于到底該偏重于降低術中出血量還是減少肝門阻斷時間尚無統一意見，由此也引出了各種對肝功能影響更小的肝門阻斷方法的探索。

3 PHLF的預防

鑒于對PHLF已有危險因素相關研究的完善，且治療手段相對有限，對PHLF的預防為降低PHLF發生率的重中之重。預防PHLF應以保護肝功能為首要原則，并阻止肝功能不全的進一步惡化。

3.1 對患者基礎狀況的評估與干預 術前應充分評估患者基礎情況，積極控制肝臟疾病以外的基礎疾病，對可能引起PHLF的危險因素應予以充分糾正以及干預。首先應對患者行相關檢查，以明確患者是否存在心肺功能異常、腎臟疾病、糖尿病等基礎疾病，以及是否同時患有脂肪肝、肝硬化、肝纖維化、肝炎、酒精性肝病等肝臟相關疾病。對于糖尿病患者，尤其合并肥胖的患者，術前應監測并控制患者血糖水平，可以有效降低PHLF的發生風險[34]。對于單純肥胖患者，由于與PHLF的關系尚存爭議及肝臟惡性腫瘤術前時間窗限制，體質量管理的意義不顯著[21]。而若患者有營養不良，術前應注意改善患者營養水平。對于膽汁淤積的患者，若患者FLR<30%，建議術前行經皮經肝穿刺減黃治療或內鏡下植入支架減黃。

3.2 評估患者肝臟情況

3.2.1 評估肝臟基本功能 Child-Pugh分級與PHLF之間具有較強的相關性。但由于該評分中肝性腦病與腹水程度易受主觀因素干擾，且腹水程度與白蛋白水平存在相關性，導致該項評分存在一定局限性[35-36]。因此眾多學者不斷對Child-Pugh評分進行改良。包括白蛋白-膽紅素評分(ALBI) 、FIB-4指數[17]等，且有相關研究[37-38]已證明上述評分對PHLF的預測性優于Child-Pugh分級；此外終末期肝病模型通過基于INR、肌酐與膽紅素相互換算的方法，被用以評估和預測肝癌患者肝切除術后圍手術期并發癥的發病率以及病死率[21]；有研究指出肝臟硬度測量(liver stiffness measurement, LSM)對評估肝纖維化程度具有很高的準確性。且LSM結果與肝臟靜脈壓力梯度測量值存在相關性，可以用來代替有創的肝臟硬度測量檢查來對合并門靜脈高壓的肝癌提供決策依據，LSM≤13.6 kPa的患者3個月內肝功能不全的發生概率為0,行肝切除術較為安全；LSM>21 kPa時不建議行肝切除術；介于兩者之間時則應綜合患者實際情況慎重處理[39]。近期有研究[40]表明，脾臟硬度和體積對PHLF也有一定預測作用，有望在臨床上得以應用。

3.2.2 評估肝臟儲備功能 用于評估肝臟儲備能力被最廣泛應用的方法是ICG清除試驗，其在血液中的ICG R15與肝臟儲備功能有關，并和PHLF有潛在的聯系[41]，因此ICG R15常被用來評估可切除肝臟體積的大小。正常人ICG R15<10%，對于擬行肝切除術的患者，若ICG R15<10%且不伴有高膽紅素血癥和腹水，即可較為安全地行肝臟切除術[42]。而隨著ICG R15的升高，可切除的肝臟范圍將受到限制。對于Child-Pugh分級為A級的患者，當ICG R15<10%時，可以行擴大半肝切除術；當10%≤ICG R15<20%時，最多可切除2個肝段；當20%≤ICG R15<30%時，只可行1個肝段切除，或亞肝段切除；當30%≤ICG R15<40%時，只可局部剜除。而當ICG R15>40%時則為手術的禁忌證。為了使ICG R15對PHLF的預測能力更高，很多學者提出了基于ICG清除試驗的肝儲備功能評估方法。Yi等[43]結合超聲造影檢查發現ICG R15和ICG單位時間清除率均與造影劑到達時間和達峰時間存在相關性，提出了將超聲造影用于評估肝臟儲備功能的可行性。此外，99mTc GSA-SPECT顯像技術也可以對肝儲備功能進行評估，而且可以顯示出肝臟各不同區域的功能變化，彌補了ICG試驗只能評估肝臟整體儲備能力的局限性，有望在將來得以應用。

3.2.3 評估肝臟切除體積 通過CT及MRI等影像學檢查計算擬切除肝臟體積，并計算其與標準肝體積的占比，可以有效地對肝臟切除術術式的選擇及限制有更準確的判斷。隨著影像學技術及計算機科學的發展，三維可視化技術逐漸被應用于對肝臟體積的評估之中。該項技術可以準確顯示腫瘤形態及位置和肝臟內部膽管及血管的空間位置走行分布，并可精確計算腫瘤和各肝段體積的大小，為評估患者的手術條件、個體化手術方案、選定手術入路提供了更為充實的依據。經三維可視化技術重建肝臟評估后，可顯著減少手術后并發癥以及PHLF的發生[7]。

若預估肝臟剩余體積較小，不適合手術切除的患者，可以選擇門靜脈栓塞(portal vein embolization, PVE)的方法。PVE可以促進肝臟細胞的增生并增大肝臟體積，再通過手術進行切除。對于術前評估FLR<20%的正常肝臟、合并肝硬化FLR<40%的患者，可以選擇PVE。但由于PVE導致肝臟門靜脈血流停滯，會導致被栓塞部分的動脈血流增加(肝動脈緩沖效應)，可能導致腫瘤增大。在PVE之前先行肝動脈化療栓塞(TACE)可予以解決，并使PVE得到更好的效果。Ogata等[44]報道了TACE 3周后再行PVE比單獨行PVE的患者有更多的FLR增長(12.5% vs 8.4%,P<0.002)。但也有6.9%～29.6%的患者因PVE后肝臟增生不足或失去治療時間窗，無法進行二期肝切除術。聯合肝臟分割與門靜脈結扎的分階段肝切除術(ALPPS)是一種新的手術方式，比PVE肝臟增生的時間更短。ALPPS能夠提供更大限度的肝臟增生，并縮短二次手術的時間間隔，降低腫瘤發展的機會。但由于ALPPS的復雜性，其術后并發癥及病死率較高，有研究[45]統計其90 d天病死率達到了31%。但近期也有研究[46]指出，由于選擇ALPPS的患者大多處于手術禁忌證的臨界狀態，因此造成了ALPPS的高病死率，對于ALPPS的選擇也應有嚴格的標準去界定。由此可見，對于ALPPS的臨床應用仍有爭議，其價值也值得商榷。

3.3 抗病毒治療 乙型肝炎與肝癌的發生已被證實有緊密的聯系。在我國，70%～80%的肝癌是由HBV所引起的[7]。HBV病毒高水平復制在肝硬化到肝癌的過程中起到了重要作用。高水平的HBV DNA和HBsAg與肝癌的發生存在相關性[47]；經抗病毒治療降低HBV DNA的患者，發生術后各類并發癥的風險將大大減少。現已證實血液中HBV DNA的水平與PHLF存在聯系。不僅如此，HBV DNA載量>106拷貝/ml或>20 000 IU/ml為肝癌復發的獨立危險因素[48]。有研究[49]表明，即使在手術之前HBV DNA處于正常水平的肝癌患者，在術后也普遍存在HBV再激活的現象。因此，不論術前還是術后，都有必要進行常規抗病毒治療。

3.4 改善術中過程 術中應盡可能保留功能性肝組織。由于上述肝臟體積評估方法的應用，已可以做到精準肝切除的實施，并最大限度地保留功能性肝組織。對于微小病灶，可以將微波消融技術加以聯合應用。術中也應盡力減少失血和輸血，較為簡易且常用的手段即為合理的肝門血流阻斷。曾有研究[50]指出控制中心靜脈壓≤5 mm Hg可以安全地減少術中出血量。為了降低對殘肝的缺血再灌注損傷，可行“缺血預處理”手段，即在長時間阻斷肝門之前先短暫地進行肝門阻斷。這一方法已被證明在降低肝細胞缺血再灌注損傷中以及相關并發癥的術后發病率展現出較好的效果[51]，但“缺血預處理”手段未能被明確證實可以降低PHLF的發生風險。

3.5 加強術后管理 肝切除術后的實驗室肝臟相關功能監測，包括轉氨酶水平、膽紅素、Alb、INR、PT等，對于預見PHLF有著重要作用[7]。由于術中肝臟血流阻斷、手術切除等因素，一般會導致轉氨酶在術后3 d達到最高值。此時并不代表一定發生了肝功能不全。但仍需密切關注轉氨酶水平，若持續高于正常值上限，則代表可能發生繼發性肝功能不全。PLT<100×109/L、CRP<32 g/L均為PHLF發生的危險因素，可以有助于幫助提早識別肝功能不全[13]。為了促使肝功能盡早恢復，術后應予以患者充足的營養支持，并予以保肝藥物治療；控制炎癥以及術后應激性潰瘍的發生；術后為患者補充適當的膠體和晶體；術后適量補充人血Alb；應用腸內營養等[52]，上述措施均可以有效改善機體功能，促進肝再生，降低PHLF的發生風險。

4 PHLF的治療

4.1 常規方法 盡管手術技術及術后治療近年來發展很快，但對于PHLF的治療仍然非常棘手。根據ILGLS的標準，PHLF為A級時需對患者加以嚴密觀察及監測，一般不需要特殊治療；B級則需根據情況予以患者輸注血漿、利尿等措施加以糾正患者癥狀。C級時則需要侵入性治療，并將患者轉移至ICU。PHLF的治療主要以內科治療手段為主，包括予以患者吸氧，保持水電解質及酸堿平衡，改善凝血功能，營養支持，應用保肝藥，避免或盡量少的使用肝毒性藥物。當B級或C級PHLF發生時，常常伴有其他器官功能不全，此時對于患者的循環功能、肺功能以及腎功能的治療應遵循目標導向性治療原則，具體內容見表1[20]。

表1 目標導向性治療具體內容

4.2 特殊方法 近年來，肝臟支持系統的發展為PHLF的治療帶來了希望。當內科保守治療無效時，可以將其作為選擇。肝臟支持系統主要包括以下三種。(1)分子吸附再循環系統(molecular absorbent recirculating system, MARS)：MARS的主要原理為血液吸附，是由活性炭及陰離子交換樹脂組成的有吸附功能的裝置，以及含有濃縮白蛋白透析液的透析設備進行透析。但僅有少量有關MARS應用于PHLF治療的研究，且都不足以支持MARS在PHLF治療中的有效性。有研究[5]顯示，盡管接受MARS之后肝衰竭患者的生化檢查指標有所改善，但30 d病死率達到了72.7%。這些結果顯示，盡管MARS對肝衰竭患者的治療起到一定的積極作用，但大部分患者在肝功能出現完全的改善之前便死于其他并發癥。由于相關研究數據有限，MARS對于PHLF的具體療效、應用時間節點、具體治療周期及方案仍然處于未知。(2)改良部分血漿分離與吸附系統(modified fractionated plasma separation and adsorption system, FPSAS)：FPSAS又稱普羅米修斯系統，通過與高親和力的吸附材料直接接觸將結合毒素清除，而游離的Alb重新進入血液循環。普羅米修斯系統與MARS的機制相類似，但相比之下解毒能力更強。2017年Komardina等[53]對39例發生急性肝衰竭的患者使用FPSAS治療，在穩定血液動力學、降低膽紅素水平及改善肝臟合成功能等方面均取得較好效果。但與MARS類似，該項治療方法仍缺少足夠的研究支持其對PHLF的積極作用。未來仍需更多的相關研究來確定FPSAS能否成為治療PHLF的標準化治療方法。(3)生物人工肝(bio-artificial liver, BAL)：BAL是由肝臟細胞及膠原蛋白基質組成。除了解毒功能以外，還解決了肝臟代謝及合成功能。因此從理論層面來說，它的功能要優于以上的肝臟透析系統。近年來關于BAL的研究取得一些階段性進步，在動物試驗中可以有效降低急性肝衰竭的致死率[54]。但目前尚無更為成熟的研究結果支持其用于PHLF。

4.3 肝移植 肝移植是治療PHLF的最有效的方法。但是，由于肝臟配型的要求、高風險性、經濟花費巨大以及多數接受肝切除術的患者恰為肝移植的禁忌證，肝移植并不是常用的PHLF治療的替代選擇方案。但當內科治療及人工肝臟無效時，對于無肝移植禁忌證的患者，肝移植便是治療PHLF唯一的方法[20]。

5 總結

PHLF是影響肝切除術后病死率的主要原因。對PHLF發生的危險因素的甄別，為臨床提供更有效的治療手段提供了有價值的依據。而現今包括影像學、三維成像技術、各種風險評分系統的發展與完善，也對肝臟體積測算與肝儲備功能的評估提供了有效的技術手段，同時也使得人們能夠在術前對更為復雜的肝臟術區結構有精細且準確的評估。不僅如此，為避免PHLF的發生，對FLR的進一步爭議與探究，包括PVE以及ALPPS手段的發展實施，也使得肝切除術有了更廣泛的應用范圍。但目前為止，對PHLF發生的危險因素仍然未完全明確；同樣，殘肝體積及功能作為PHLF發生的重要原因，針對該問題仍有許多爭議性問題亟待解決。未來的研究應著重于對PHLF發生危險因素的機制進行探究，在此基礎上探索新的術前評估手段和治療方法；研究可同時提高FLR體積和功能且更為安全的方法；最終發展為針對PHLF更為有效的防治策略。