原發性膽汁性膽管炎健康相關生存質量量表及影響因素

楊 嫻，唐映梅

昆明醫科大學第二附屬醫院 消化內科，昆明 650000

原發性膽汁性膽管炎(PBC)是一種自身免疫反應介導的慢性進行性肝病，以膽汁淤積及免疫介導的中小膽管損傷為主要特征。該病好發于中年女性，常見臨床表現有乏力、瘙癢、消化不良、脂肪瀉、骨痛、關節痛等，且常常合并其他自身免疫性疾病，如干燥綜合癥、橋本甲狀腺炎、類風濕性關節炎，部分患者會進展為肝纖維化、肝硬化甚至肝癌。PBC發病率逐年增加，臨床治療藥物推薦為熊去氧膽酸和奧貝膽酸，有部分患者對藥物治療應答不佳[1]，加之PBC的各種癥狀，使患者身心飽受折磨，導致健康相關生存質量(health related quality of life，HRQL)下降。因此臨床上推薦醫生了解所有PBC患者的癥狀，通過特定的工具量化癥狀對患者的影響(尤其是瘙癢和疲勞)，評估患者的HRQL，有針對性的對患者采取措施，幫助患者更好地生活[2]。

生存質量(quality of life，QOL)，又稱生活質量，是一個廣泛性概念，涵蓋了經濟、政治、精神文化、社會保障、社會安全、生活勞動環境等各個方面，用于全面評價生活的優劣。HRQL概念來源于生存質量，特指醫療保健領域，Karimi等[3]認為HRQL就是評估健康對生活質量的影響。目前，慢性肝病患者的HRQL已成為監測疾病發展、評估治療效果及指導治療決策的重要工具，用于評估HRQL的量表也越來越多。本文就國內外常用于PBC的HRQL量表進行總結，并分析了影響PBC患者HRQL的因素。

1 常用于PBC患者的HRQL量表

目前已有大量經過驗證的量表用于評估PBC患者的HRQL，可分為普適性量表和疾病特異性量表(表1)。

1.1 用于PBC的普適性量表

普適性量表是可用于不同病患和正常人群健康狀況評估的量化工具，常用于不同疾病患者之間HRQL的比較，便于衛生政策研究和資源分配。評估PBC患者HRQL的普適性量表有SF-36、EQ-5D、焦慮抑郁量表(ospital anxiety and depression scale，NADS)、疲勞影響量表(fatigue impact score，FIS)等。其中SF-36、EQ-5D這類量表側重于對患者整體健康狀態的評估；FIS、NADS這類量表更傾向評估疲勞、抑郁等特定方面對研究對象的影響，其中SF-36使用頻率最高。PBC特異性量表開發后，這些普適性量表多與特異性量表聯合使用以評估PBC患者HRQL。

1.1.1 健康調查簡表(SF-36) SF-36由美國波士頓健康研究所研制開發，是國際上普遍認可的HQOL測評工具，由36個單項組成，主要包括8個維度：生理功能、生理職能、軀體疼痛、總體健康、活力、社會功能、情感職能及心理健康，各維度得分經標準化換算后相加總分為100分，各維度得分及總分越高，說明受調查者HRQL越好。SF-36量表問世后，大量研究證明了其有效性和可靠性，并被譯為多個版本，我國于1998年根據我國國情及文化翻譯了中文版的SF-36[4-5]。2004年以前PBC患者HRQL的研究較少，SF-36量表也多用于其他慢性肝病，Golovnova等[6]單獨運用SF-36評估了1991年-2002年198例PBC患者，認為不明原因瘙癢的年輕或中年女性，應該考慮PBC可能，且瘙癢使PBC患者的HRQL明顯降低。Rannard等[7]對比了2004年以前運用于PBC患者的普適性量表，認為SF-36最適用于PBC患者HRQL的評估，但仍需開發更加全面的評估工具。2008年我國學者運用SF-36對中國香港PBC患者進行了評估，對照組為年齡與性別匹配的慢性乙型肝炎和單純性高血壓患者，他們認為我國PBC患者HRQL顯著下降，且抑郁和焦慮是重要原因[8]。SF-36較少單獨用于PBC患者，多與特異性量表同時使用，尤其自2005年Jacoby等[9]編制了PBC-40特異性量表后。此外，SF-36還有更為簡短的版本SF-12, SF-12也涵蓋8個健康領域，但僅有12個問題，SF-12較SF-36相比，簡短、易懂、用時少，且同樣具有良好的可靠性及有效性[10]。當前SF-12多用于一些常見慢性病的HRQL評定，如高血壓，很少用于評估PBC患者。

表1 常用于PBC患者HRQL評估的量表

1.1.2 歐洲五維健康量表(EQ-5D) EQ-5D由歐洲生命質量小組研究開發。1990年制定了EQ-5D-3L，2009年小組成員對EQ-5D-3L進行了修訂，更改為EQ-5D-5L。EQ-5D-5L在描述輕度健康問題和疾病監測方面更加靈敏。 EQ-5D-5L由健康調查問卷和效用積分體系構成，健康調查問卷又細分為健康描述體系和視覺模擬標尺(the EQ visual analogue scale，EQ-VAS)，健康描述體系即包括行動能力、自理能力、日常活動能力、疼痛或不舒服、焦慮或抑郁五個維度，每個維度又分為沒有任何困難、稍微有一點困難、有中度困難、有很大困難、有極度困難5個嚴重程度，分別用數值1～5代表(EQ-5D-3L每個維度分為3個嚴重程度)；EQ-VAS則是一個長約20 cm的垂直標尺，頂端為100分(最佳的健康狀況)，底端為0分(最糟糕的健康狀況)，調查者根據自身感受得出相應分數[11-12]。EQ-5D-5L量表即要求被調查者根據自身情況在5個維度和5個嚴重水平上做出相應選擇，對照效用積分體系可得出健康效用值，值越高，HRQL越好，五個維度的測量與EQ-VAS聯合使用，更能反映調查者健康狀況。EQ-5D量表由于其簡單明了、可行度高等原因，也用于PBC患者的HRQL評估。英國專家用EQ-5D-5L評估了自身免疫性肝炎(AIH)、PBC患者及健康人群的HRQL，發現與健康人群相比，AIH與PBC患者HRQL均明顯受損，且AIH與PBC患者HRQL受損差異無統計學意義[11]。

1.1.3 其他普適性量表 臨床上用于PBC的普適性量表還包括：諾丁漢健康調查量表、世界衛生組織生存質量測定量表-100、世界衛生組織生存質量測定量表簡表、疾病影響量表、NADS、FIS等，其中FIS旨在評估疲勞對活動及生活質量的影響；NADS主要評估非精神病性環境中焦慮癥和抑郁癥的存在和嚴重程度。

1.2 疾病特異性量表

特異性量表更具針對性，常用于某一種疾病，與普適性量表相比，特異性量表在評估患者HRQL、干預的有效性和疾病進展程度等方面更敏感可靠，常用于PBC患者的特異性量表有CLDQ、PBC-40、PBC-27、PBC-10。

1.2.1 慢性肝病問卷(CLDQ) CLDQ于1999年開發，包括29個問題，涉及疲勞、腹部癥狀、系統癥狀、活力、心理狀況和焦慮6個維度，分值與HRQL呈正比，用于評估各種原因引起的慢性肝病患者的HRQL[13]。目前，該問卷已被翻譯為多國語言，并得到了廣泛應用，尤其是在乙型肝炎和丙型肝炎患者中。與PBC-40相比，CLDQ較少應用于PBC患者。美國學者使用SF-36和CLDQ評估了104例PBC和原發性硬化性膽管炎(PSC)患者的HRQL,認為膽汁淤積性肝病(PBC和PSC)患者HRQL嚴重受損[14]。Charatcharoenwitthaya等[15]在研究莫西普利(moexipril)的輔助治療對熊去氧膽酸應答不佳的PBC患者是否有效的過程中，運用SF-36、CLDQ、FIS量表對PBC患者隨訪1年，發現患者HRQL沒有提高，結合患者血清生化指標未見改善，認為莫西普利對熊去氧膽酸應答不佳的PBC患者沒有作用。

1.2.2 PBC-40 Jacoby等[9]于2005年編制了PBC-40量表，在大型隊列患者中驗證后認為該表可用于PBC患者，且比其他量表(FIS、SF-36和CLDQ)更有特異性。PBC-40涵蓋六個維度：認知、社交、情感功能、疲勞、瘙癢和癥狀。PBC-40最初由英國開發，現已被翻譯為多種語言并應用于其他歐洲國家，研究[16-17]證明PBC-40可以有效評估塞爾維亞及波蘭PBC患者的HRQL，且PBC-40與SF-36有驚人的相關性。PBC-40目前是臨床應用于PBC患者HRQL研究的最廣泛、最常用的特異性量表。Milovanovic等[18]使用PBC-40調查發現塞爾維亞PBC患者的HRQL明顯受損，疲勞是患者最主要的癥狀。Kaps等[19]運用PBC-40問卷評估了德國PBC患者的治療反應和癥狀負擔，認為熊去氧膽酸治療1年后75%的患者表現出生化反應，且疲勞嚴重影響PBC患者的HRQL。日本學者認為由于種族、文化差異、地域等因素，PBC-40可能無法外推至歐洲以外的國家，因此他們用經過驗證的日語版PBC-40評估了日本PBC患者癥狀的嚴重程度及HRQL，證明日本PBC患者確實存在HRQL受損情況，但各個域得分均低于英國，造成差異的原因尚不明確，該團隊正在進行與英國、西班牙、意大利的對比研究，等待分析種族因素是否是造成差異的原因[20]。此外，日本學者認為這項研究是首次評估除歐洲以及北美洲以外種族的PBC患者的HRQL。張碩等[21]分析了PBC-40與臨床指標的相關性，認為我國PBC患者瘙癢、社交和情感維度與臨床活動指標的相關性較高，他們證實了PBC-40在我國的可靠性，但我國PBC患者各維度平均得分均低于國外，這與日本學者得出的結果一致。PBC-40不僅可以用于研究PBC疾病本身或某一癥狀對患者HRQL造成的影響，還可以研究特定治療藥物及方法的療效、癥狀緩解情況等，如Krawczyk等[22]運用PBC-40和SF-36評估了肝移植對PBC患者HRQL的影響，認為肝移植讓患者的HRQL得到了極大的改善，但較正常人仍差；Carbone等[23]運用PBC-40進行研究，發現起病年齡和性別影響了PBC患者的HRQL和熊去氧膽酸治療應答；Khanna等[24]運用PBC-40評估利妥昔單抗治療PBC患者疲勞癥狀的效果，發現該藥并沒有作用。

1.2.3 PBC-27 Montali等[25]對意大利語和日語版本的PBC-40進行了驗證，發現量表評估意大利人和日本人HRQL的效果不理想，因此他們在PBC-40的基礎上進行修改，制定了PBC-27。他們認為PBC-27可以很好的用于意大利人和日本人，這個簡短版本更經濟，同時證明了干燥癥狀對患者也有影響。隨即有研究[26]將英文版的PBC-27與PBC-40相對比，認為PBC-27可以有效應用于母語為英語的人群，但對于疲勞和認知方面的評估，PBC-40較PBC-27更敏感。此量表的可用性在波蘭人中也得到了證實[17]。但目前應用PBC-27的研究較少。

1.2.4 PBC-10 最近Alrubaiy等[27]開發并驗證了PBC-40的更加簡短的版本PBC-10，他們對2219例患者進行了PBC-40問卷調查，分析并篩選出造成PBC-40得分差異95%以上的10個問題。這10個問題構成了非常簡短實用的PBC-10量表，且仍然包含6個維度。經過驗證后，作者認為PBC-10可用于評價PBC患者HRQL，但該量表可觀察到地板效應。PBC-10比PBC-40和SF-36更方便靈活，能為臨床帶來很多益處，但目前還需在人群中開展進一步驗證。

2 影響PBC患者HRQL的因素

影響PBC患者HRQL的因素有很多，包括瘙癢、疲勞、抑郁、焦慮、腹水、認知障礙、年齡、經濟狀況等，其中瘙癢和疲勞最明顯[25,28-30]，且疲勞和瘙癢的程度與患者疾病嚴重程度的生物學表達無關。

2.1 疲勞 研究[31]表明，80%的PBC患者存在疲勞癥狀，其中存在明顯疲勞的患者接近45%，疲勞對患者的情感、心理、身體、社交等產生了深遠的影響。Zakharia等[28]認為疲勞是PBC患者HRQL受損的最強預測因素。臨床上，PBC患者的疲勞既有中樞癥狀，以認知障礙、睡眠障礙、冷漠和自主神經功能障礙為特征，也有外周癥狀，以運動耐力下降和體力活動水平降低為特征。此外，研究發現抑郁在疲勞性PBC患者中比在非疲勞性PBC患者和社區對照組中更常見，但目前尚不清楚抑郁癥與疲勞的因果關系[32]。目前尚無針對疲勞的推薦療法，Lee等[33]就治療PBC患者疲勞的臨床措施進行了Meta分析，認為熊去氧膽酸、奧貝膽酸、莫達非尼、秋水仙堿等藥物均不能有效治療疲勞癥狀，雖然肝移植確實減輕了患者疲勞程度，但患者并未完全恢復，肝移植可能沒有解決引起疲勞的根本原因。同時，被認為有治療潛力的利妥昔單抗也被證明無效[24]。疲勞的患者容易受到情緒的困擾，對日常生活失去信心，患者會通過減少社交活動來緩解疲勞，但這僅僅只能為他們帶來短暫的益處，進一步減少社交范圍會加劇社會隔離，導致生活質量下降更加明顯；當有疲勞癥狀的患者合并社交功能障礙時，PBC患者的生活質量受到了最嚴重的影響，這提示維持社交網絡對降低疲勞的影響很重要[32]。目前認為規律睡眠、健康飲食、定時進行有氧運動等對疲勞癥狀或有一定幫助。

2.2 瘙癢 瘙癢被認為是影響PBC患者HRQL的另一大因素。嚴重的瘙癢會干擾患者的日常生活，使患者產生自卑、焦慮、抑郁等情緒，隨著瘙癢的加重，對PBC患者的HRQL會產生更大的損害，患者甚至會選擇自殺。目前治療瘙癢的推薦有：膽汁酸螯合劑(消膽胺)、阿片類藥物拮抗劑、選擇性5-羥色胺抑制劑、陽離子交換樹脂、利福平、分子吸附劑再循環系統等[34]。Hegade等[35]對英國PBC隊列進行研究，發現PBC患者發生瘙癢的概率很高，且當前指南推薦的治療方法效果不顯著，提示應該更加關注PBC患者的瘙癢問題。

2.3 其他相關因素 影響PBC患者HRQL的因素還有認知障礙、腹水、骨質疏松、年齡、經濟狀況等。80%的PBC患者有認知障礙，雖然認知障礙與疲勞相關，但目前其被認為是一個影響PBC患者HRQL的獨立因素[29]。PBC患者發生骨質疏松時，骨骼脆性增加，自發性或創傷性骨折風險的發生率增大，損傷了PBC患者的HRQL[36]。目前認為年齡也是影響HRQL的重要因素，越年輕的患者越容易感受到HRQL的下降[37]。

3 小結

PBC是一種自身免疫介導的慢性膽汁淤積性肝病，患者飽受各種癥狀及并發癥的折磨，隨著醫學模式的轉變，人們越來越關注PBC患者HRQL。目前常用于評估PBC患者HRQL的量表有普適性量表和疾病特異性量表，特異性量表比普適性量表更敏感可靠，其中PBC-40是最常使用的特異性量表。影響PBC患者HRQL的因素很多，瘙癢和疲勞作用顯著。當前我國PBC患者HRQL仍需進一步研究，且需要根據我國文化、地域、種族等因素制訂和修改適用于中國PBC患者的特異性量表，以更好監測和指導治療疾病，幫助患者更好的享受生活。

作者貢獻聲明：楊嫻負責課題設計，擬定寫作思路，資料分析及撰寫論文；唐映梅負責指導撰寫文章并最后定稿。