胰島素針頭使用次數與皮下脂肪增生發生關系的網狀Meta分析

張偉，朱冬梅，費朝廷，周明

脂肪營養不良是皮下注射胰島素患者常見的并發癥，包括脂肪萎縮和脂肪增生。目前對脂肪萎縮的病因有初步了解，如與免疫學因素、胰島素雜質或其他成分中的脂解反應有關等，隨著胰島素的不斷純化，脂肪萎縮發生率也不斷下降[1]。相對而言，由于缺乏隨機對照試驗，脂肪增生的發病原因尚未明確。皮下脂肪增生也稱為“皮下硬結”，以皮下組織增厚及質地硬等為臨床表現，由于注射胰島素所致多發于肚臍兩側及大腿中部[2]。對于同一患者，胰島素若注入脂肪增生區域可能因部分藥物不能被吸收而導致血糖高，同劑量胰島素如果注入沒有脂肪增生的部位，藥物被完全吸收則又會導致低血糖的發生[3-4]。因此，脂肪增生已引起衛生保健人員的高度重視。一些觀察性研究結果表明，胰島素純化不足、小范圍的注射部位、未輪轉注射部位、重復使用針頭等與脂肪增生的發生具有相關性[5-7]。但大多數研究是將針頭使用情況分為重復和不重復兩個組別，由于“重復組”的概念過于模糊（如針頭使用2次與20次都屬于重復使用范疇），因此研究結論也不一致。為了尋找安全使用胰島素針的證據，國內外學者均對重復使用胰島素注射針的安全性進行了系統評價，但結論也不相同[8-9]。曾艷麗等[8]指出重復使用針頭明顯提高了脂肪增生發生率，應杜絕針頭的重復使用。ZABALETA-DEL-OLMO等[9]則認為由于納入研究的高度異質性，目前缺乏明確的證據支持或反對針頭的重復使用。這兩篇文獻均采用一般Meta分析方法，只分析了重復和非重復針頭患者脂肪增生的發生情況，由于重復組的頻率范圍較寬，可能增加了針頭重復使用組患者脂肪增生發生的風險。基于此，本研究采用網狀Meta分析方法評價胰島素針頭使用次數（1、2～3、4、5、6～10次）與發生皮下脂肪增生的關系。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 于2018年3—11月，計算機檢索PubMed、循證醫學數據庫（Cochrane Library）、荷蘭醫學文摘（EMBase）、Science Direct全文數據庫、中國生物文獻數據庫（CMB）、中國知網（CNKI）等國內外主要數據庫，結合文獻追蹤手工檢索關于胰島素針頭使用次數與皮下脂肪增生發生情況的期刊文獻，檢索均從建庫至2018年10月。英文檢索詞主要有diabetes、needles、insulin、reusing（or re-use、recycling、reusability、repeated use、multipleuse、recurrent use）、lipodystrophy（or lipodystrophia、lipohypertrophy、adipose hyperplasia、induration of subcutaneous fat）；中文檢索詞為：糖尿病、針頭、胰島素、重復使用、脂肪代謝或脂肪代謝不良、脂肪增生、皮下脂肪硬結等。

1.2 納入與排除標準 納入標準：（1）研究對象：明確診斷為糖尿病，并使用胰島素進行注射治療。（2）研究類型：所有流行病學（橫斷面研究、隊列或病例對照）和實驗性研究。（3）分組：參照組為不重復使用針頭患者，暴露組為胰島素注射針頭重復使用2～3、4、5、6～10次的患者。（4）語言：中文和英文。排除定性研究、個案研究及數據資料分組細節不全或聯系作者后無法獲得具體細節資料的研究。

本文要點：

不重復使用針頭的患者皮下脂肪增生發生率最低；針頭重復使用2～10次組間皮下脂肪增生發生率無差異；與不重復使用針頭患者相比，針頭重復使用6～10次患者皮下脂肪增生發生率明顯增加；針頭使用1～5次組間皮下脂肪增生發生率無差異。

應首先推薦一次性使用胰島素注射針頭。如果患者由于經濟原因、方便或其他原因不能實現針頭一次一換，那么不超過5次的更換頻率是相對安全的。未來還需要控制旋轉、胰島素類型、注射時間和次數及皮下脂肪增生檢查方法等混雜效應進一步驗證此研究結果。

1.3 數據提取與質量評估 采用系統綜述和薈萃分析優先報告條目（Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-analyses，PRISMA）進行網狀Meta分析[10]。2名評價員通過閱讀文題和摘要，根據預先制定的納入與排除標準初篩文獻，隨后對可能符合納入標準的文獻調閱全文進行復篩，最終確定納入文獻。采用預先制定的表格對納入文獻進行資料和數據的提取，主要內容包括納入研究的作者及發表年份、國家、樣本量、不同針頭使用組及各組人數、各組脂肪增生發生情況等；采用美國衛生保健質量和研究機構（Agency for Healthcare Research and Quality，AHRQ）推薦的紐卡斯爾-渥太華量表（the Newcastle-Ottawa Scale，NOS）[11]，從對象選擇、可比性、是否暴露3個標準評價隊列研究的質量，總分10分，分數越高質量越好，一般5分以上可納入薈萃分析[12]；采用AHRQ清單的11條標準評價橫斷面調查文獻質量，0～3分為研究低質量，4～7分為中等質量，8～11分為高質量[13]。在評價過程中如遇分歧兩人討論或由第三人解決。

1.4 數據分析與合成 運用Stata 15.0軟件、mvmeta、network等程序包進行分析。以脂肪增生為結局指標，采用OR及其95%CI效應分析統計量。以I2值評估異質性大小，I2≤50%為不存在統計學異質性，選用固定效應模型合并效應量；I2>50%為存在統計學異質性，優先查找造成異質性的原因，在無法排除異質性的情況下選用隨機效應模型合并效應量；采用頻率統計學方法進行網狀Meta分析；利用Wald法、節點劈裂法（nodesplitting method）和環不一致檢驗（loop inconsistency）對網絡全局和局部進行不一致性檢驗。使用累積排名曲線下的面積（SUCRA）功能對網絡中的措施效果進行概率排序，并計算SUCRA值。

2 結果

2.1 文獻篩選結果 共檢索獲得文獻137篇，剔除重復文獻后獲得相關文獻58篇，根據納入與排除標準，經過標題和摘要的閱讀后排除39篇文獻，通過聯系作者獲取詳細數據、對原文數據進行二次計算、閱讀全文引文后跟蹤等方法，最終納入全部符合標準的文獻5篇（見圖1）。

5篇被納入文獻來自4個國家，涉及3 213例患者；其中美國2篇，西班牙、土耳其及中國各1篇，多臂比較文獻4篇[14-17]，雙臂比較1篇[18]；5篇文獻均為觀察性研究，4篇隊列研究文獻質量評價為“中等”，其中1篇文獻質量評價為6分，3篇為5分；1篇橫斷面調查研究文獻質量評價為“高”（8分）。除中國學者僅對1次和3次使用針頭皮下脂肪增生情況進行了對比外，其他文獻均報道了多組比較。本研究根據既定的分組設計進行了相關數據的提取，如FRID等[17]在42個國家的橫斷面調查中將研究對象分為針頭重復使用2次組、3～5次組、6～10次組及>10次組，本研究提取了2次與6～10次使用針頭的分組數據。5個研究中僅西班牙學者采用超聲檢查皮下脂肪增生，其余采用視診和觸診方法檢查，主要由護士報告（見表1）。5種針頭使用頻率網絡關系如圖2所示，每個頂點數字代表一種針頭使用頻率，頂點大小代表該針頭使用方案的研究樣本量；線條粗細表示兩者之間比較研究數量。

圖1 文獻篩選流程圖Figure 1 Flowchart of studies enrollment

2.2 Meta分析直接比較結果 采用固定效應模型合并效應量，結果I2>50%，異質性卡方檢驗P<0.05，提示研究存在異質性。按照研究年代、國家及文獻質量評分進行亞組分析，結果依然穩健，即采用隨機效應模型合并效應量，結果I2=69.8%，研究間方差的估計值為0.263，5種針頭使用頻率的總效應結果存在統計學差異（P<0.05）。采用不同效應模型比較的方法進行敏感性分析[19]，固定效應模型的M-H法合并效應的點估計和區間估計為0.73（0.63，0.84），隨機效應模型的D+L法合并效應的點估計和區間估計為0.52（0.36，0.74），表明小樣本研究對合并效應量的結果影響沒有實質性的改變。

圖2 針頭使用頻率比較的網狀關系圖Figure 2 Network plot of the comparison for insulin needles use frequency

表1 納入文獻的基本特征Table 1 Basic characteristics of included studies

2.3 一致性檢驗

2.3.1 一致性模型擬合結果 一致性模型假設是允許干預效應在研究間有異質性，而在設計間沒有系統差異。在生成假設同質性矩陣后進行一致性模型擬合，不重復使用針頭組患者脂肪增生的發生率低于其他組（2～3次組、4次組、5次組及6～10次組），但僅與針頭使用6～10次組間差異有統計學意義（P<0.05）。研究間方差均為0.784，差異無統計學意義（P>0.05）。

2.3.2 不一致性模型擬合結果 在網絡Meta分析中，假設直接證據和間接證據是等價的，當存在統計學上明顯不一致的證據時，可能會導致不準確的結論[19]。本研究基于“設計干預-交互”[20-21]建立不一致性模型評估一致性假設。以全局Wald χ2檢驗評估整個網絡的不一致性，采用loop inconsistency、node-splitting method對網絡中的每個閉合環及所有直接證據和間接證據之間的絕對差異進行檢驗，以評估網絡可能存在的局部不一致性。結果顯示χ2=0.78，P=0.689；loop inconsistency檢驗 4個閉合環，IF值為0.18～1.16，P>0.05；節點分析中所有直接比較與間接比較差異均無統計學意義（P>0.05）。因此，未發現網絡模型存在不一致性的證據。

2.4 網狀Meta分析結果 不同針頭使用頻次患者脂肪增生發生情況對比顯示：針頭使用6～10次組與不重復使用針頭組脂肪增生發生情況比較，差異有統計學意義〔OR=3.72，95% CI（1.05，13.17），P<0.05〕； 不 重復使用針頭患者與2～5次重復使用針頭患者脂肪增生發生率比較，差異無統計學意義（P>0.05，圖3）。

圖3 不同針頭使用頻次脂肪增生發生情況比較Figure 3 Comparisons of lipohypertrophy incidence in patients with different insulin needle use frequencies

2.5 5種針頭使用頻次的皮下脂肪發生概率 使用SUCRA對5種使用針頭頻次患者皮下脂肪增生發生率進行排序，結果顯示，不重復使用針頭者排在第1秩次的累計概率約70%（不發生脂肪增生的概率），SUCRA值為89.9%，提示其為效果“最佳”措施；而重復使用針頭6～10次效果最差（見圖4）。

3 討論

脂肪增生是糖尿病患者注射胰島素的常見并發癥。多項研究表明重復使用針頭與脂肪增生呈正相關[22-25]。《中國糖尿病藥物注射技術指南2011年版》及2016年的修訂版中均建議胰島素注射筆針頭應一次性使用[26]；最佳實踐指南推薦一次使用針頭，不過也提到了重復使用針頭的風險缺乏確鑿的科學證據[27-29]。也有學者認為重復使用針頭與脂肪增生的發生無關[30-32]。即使在支持使用一次性針頭的學者中，其發現也不一致。STRAUSS等[33]認為重復使用針頭患者脂肪增生發生風險明顯高于不重復使用針頭患者，且隨著重復使用針頭頻率的增加脂肪增生的發生率隨之增加；BLANCO等[16]在支持使用一次性針頭的同時，又指出不重復使用針頭和只重復使用一次針頭（即使用2次）的患者脂肪增生的發生率相似，脂肪增生的發生率在針頭使用5次后明顯增加；CONINCK等[22]雖認為重復使用針頭與脂肪增生之間存在較強的相關性，但也強調重復使用和不重復使用針頭患者脂肪增生的發生率相似，這也與我國相關研究結果相一致[34]。此外，VARDAR等[15]建議針頭使用1～2次需更換，而國內部分學者認為糖尿病患者胰島素注射用針頭的最大使用次數不應超過4～6次[35-36]。然而針頭重復使用不僅是我國糖尿病患者常見現象，也是全球患者普遍存在的問題[37]。在患者安全得到保障的情況下，重復使用針頭可能會明顯節約成本，在我國平均每人可節約2 504.9元／年[22，38]，而在歐洲每年節約1億歐元[39]。因此一些專家并不反對患者在有限的次數中重復使用針頭[40]，但“有限”的概念是模糊的。由于重復使用針頭的危害與潛在經濟價值共存，胰島素針頭能否重復使用一直處于爭論中。一般認為疼痛、局部感染和脂肪增生是不建議重復使用針頭的主要原因。兩項已發表的薈萃分析一致認為，反復使用胰島素針頭與局部感染沒有明顯相關性[8-9]。PUDER等[39]根據隨機對照試驗結果提出胰島素筆針頭使用不超過5次不會影響針尖形狀，也不會增加疼痛強度。本次網狀Meta分析結果提示：（1）不重復使用針頭的患者脂肪增生發生率最低；（2）針頭重復使用2～10次組間脂肪增生發生率無差異；（3）與不重復使用針頭患者相比，針頭重復使用6～10次患者脂肪增生發生率明顯增加；（4）針頭使用1～5次組間脂肪增生發生率無差異。總之，本研究認為一次性使用胰島素注射針頭脂肪增生發生率最低，應首先推薦。如果患者由于經濟原因、方便或其他原因不能實現針頭一次一換，那么不超過5次的更換頻率是相對安全的。值得注意的是，雖然針頭的重復使用可以明顯節省醫療費用，但本次研究只是從皮下脂肪增生的角度對胰島素針頭安全使用頻率提供部分證據，而未考慮重復使用針頭對血糖控制的影響。此外，這一結論應得到更有效的證據支持，如控制旋轉、胰島素類型、注射時間和次數及脂肪增生檢查方法等混雜效應的研究。

圖4 SUCRA概率曲線圖Figure 4 SUCRA of lipohypertrophy in patients with different insulin needle use frequencies

本研究的局限性：（1）雖然目前關于重復使用針頭的研究并不少見，但詳細分組數據無法獲得，盡管采取了聯系作者、引文追蹤或二次數據分析等方法，但最終仍只獲得5篇符合要求的文獻。由于文獻數量較少，未能進行發表偏倚的檢驗。（2）本研究納入的文獻僅為隊列研究和橫斷面調查，缺乏隨機對照研究，研究間也存在一定程度的異質性。（3）胰島素注射導致脂肪增生的原因復雜，如注射部位的旋轉、注射的劑量及時間、胰島素類型等。現有研究雖也報道了相關數據，但并未與針頭使用頻次相結合，如重復使用針頭并發生脂肪增生的患者中，并未提及其是否旋轉注射部位等其他注射技術相關情況。因這些混雜因素源自原始研究，本研究無法排除這些因素對本研究結果的潛在影響，使本研究的結果具有一定的局限性。

作者貢獻：張偉負責文章的構思與設計、論文撰寫、統計學處理、論文修訂；周明負責研究的實施與可行性分析、結果的分析與解釋；朱冬梅負責數據收集與整理；費朝廷負責文章的質量控制及審校。

本文無利益沖突。