尼妥珠單抗同步放化療對(duì)局部晚期不可切除食管癌的療效及安全性研究

方萍

[摘要] 目的 探討尼妥珠單抗同步放化療對(duì)局部晚期不可切除食管癌的療效及應(yīng)用安全性，為臨床選取治療方案提供參考。 方法 選取2017年1—12月解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九○二醫(yī)院收治的局部晚期不可切除食管癌患者94例為研究對(duì)象。根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法將其分為觀察組與對(duì)照組，每組47例。對(duì)照組采用同步放化療治療，觀察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上聯(lián)合采用尼妥珠單抗治療。比較兩組近期療效，1、2年生存率，毒副作用嚴(yán)重程度。結(jié)果 觀察組治療有效率、控制率高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P < 0.05）。觀察組1、2年生存率高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P < 0.05）;兩組治療后惡心嘔吐、皮疹、放射性肺炎、放射性食管炎、骨髓抑制嚴(yán)重程度比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。 結(jié)論 尼妥珠單抗同步放化療治療局部晚期不可切除食管癌能夠提高近期效果，延長(zhǎng)患者生存期，且耐受性好、安全性高，可推廣應(yīng)用。

[關(guān)鍵詞] 食管癌;晚期;尼妥珠單抗;同步放化療;療效;安全性

[中圖分類號(hào)] R735.1? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-7210（2020）08（a）-0152-04

[Abstract] Objective To explore the efficacy and safety of Nitzumab combined with concurrent radiotherapy and chemotherapy in the treatment of locally advanced unresectable esophageal cancer， and to provide a reference for clinical treatment. Methods From January to December 2017， 94 cases with locally advanced unresectable esophageal cancer in the 902th Hospital of Chinese′s People′s Liberation Army were selected as the study subjects. They were divided into the observation group and the control group according to the random number table method， with 47 cases in each group. The control group was treated with concurrent radiotherapy and chemotherapy， and the observation group was treated with Nitzumab on the basis of the control group. The short-term efficacy， one-year and two-year survival rates， severity of toxic and side effects were compared between the two groups. Results The effective rate and control rate of the observation group were higher than those of the control group， and the differences were all statistically significant （all P < 0.05）. The one-year and two-year survival rates of the observation group were higher than those of the control group， and the differences were statistically significant （P < 0.05）. There were no significant differences in the severity of nausea and vomiting， rash， radiation pneumonia， radiation esophagitis and myelosuppression between the two groups（P > 0.05）. Conclusion Nitzumab combined with concurrent radiotherapy and chemotherapy can improve the short-term efficacy and prolong the survival time of patients， and has the advantages of good tolerance and high safety， which has a application value.

[Key words] Esophageal cancer; Advanced stage; Nitzumab; Concurrent radiotherapy and chemotherapy; Efficacy; Safety

食管癌是一種常見的消化道惡性腫瘤，在我國的發(fā)病率和死亡率均較高。據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國食管癌發(fā)病率居常見惡性腫瘤第6位，死亡率居第4位[1-2]。食管癌患者通過手術(shù)切除治療可較為徹底的清除病灶，提高生存率。但由于食管癌患者初診時(shí)大多已處于中晚期，失去手術(shù)治療機(jī)會(huì)，只能選擇放化療等非手術(shù)治療手段。雖然放化療技術(shù)不斷進(jìn)步，在一定程度上提高了治療效果，但治療失敗率及轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)率仍居高不下。因此，探索新的治療方法，提高晚期不可切除食管癌患者的治療效果，延長(zhǎng)患者生存時(shí)間仍是臨床面臨的一大挑戰(zhàn)。近年研究發(fā)現(xiàn)[3-4]，食管癌患者的表皮生長(zhǎng)因子表達(dá)異常上升，因此有學(xué)者提出可通過抗表皮生長(zhǎng)因子受體抑制劑來提高食管癌治療效果。尼妥珠單抗是抗表皮生長(zhǎng)因子受體的人源化單克隆抗體，其在抗腫瘤方面的療效已得到證實(shí)[5]。因此，本研究對(duì)局部晚期不可切除食管癌患者給予尼妥珠單抗同步放化療治療，旨在評(píng)估其療效及應(yīng)用安全性，現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年1—12月解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九〇二醫(yī)院腫的94例局部晚期不可切除食管癌患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合食管癌診斷標(biāo)準(zhǔn)并經(jīng)病理學(xué)、食管CT檢查確診[6];②處于食管癌晚期;③患者知悉本研究，并自愿參加。排除標(biāo)準(zhǔn)：①存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者;②合并其他腫瘤者;③合并其他不可控內(nèi)科疾病者;④可通過手術(shù)切除者;⑤有放化療禁忌證者;⑥預(yù)計(jì)生存期少于3個(gè)月者。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法將其分為觀察組（47例）與對(duì)照組（47例）。觀察組男27例，女20例;年齡33～71歲，平均（57.49±6.71）歲;臨床分期：Ⅲ期22例、Ⅳ期25例。對(duì)照組男24例，女23例;年齡31～70歲，平均（56.49±7.25）歲;臨床分期：Ⅲ期26例、Ⅳ期21例。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），具有可比性。

1.2 方法

對(duì)照組采用同步放化療治療，具體方法：①放療：所有患者均使用調(diào)強(qiáng)適形放療。CT對(duì)患者病灶進(jìn)行模擬定位，從C2開始向L4掃描，層厚為5 mm，層距為5 mm。由2位醫(yī)師共同進(jìn)行靶區(qū)及危及器官勾畫。放療劑量為1.80～2.01 Gy/次，1次/d，1周5次，治療6～9周。放療期間可根據(jù)患者靶區(qū)劑量分布、器官受照劑量等調(diào)整放療劑量，總劑量為56～66 Gy，脊髓最大受照劑量≤45 Gy。②化療：化療采用TP方案（多西紫杉醇+順鉑），多西紫杉醇60 mg/m2，順鉑20 mg/m2，給藥方式為靜脈滴注，每周3次，21 d為1個(gè)周期，共4個(gè)周期。化療期間每周進(jìn)行1～2次血常規(guī)檢查，每周期化療前對(duì)患者進(jìn)行心電圖、肝腎功能檢測(cè)。

觀察組采用尼妥珠單抗結(jié)合同步放化療治療，具體方法：①放化療：同對(duì)照組。②尼妥珠單抗（生產(chǎn)廠家：百泰生物藥業(yè)有限公司;生產(chǎn)批號(hào)：20170104）用藥前使用異丙嗪和地塞米松進(jìn)行防過敏處理。然后將200 mg尼妥珠單抗加入250 mL的0.9%氯化鈉溶液中靜脈滴注，滴注時(shí)間不少于1 h。尼妥珠單抗治療從放療第1天開始，每周1次，共治療6～9次，直至化療結(jié)束。

1.3 觀察指標(biāo)

①比較兩組近期療效，包括治療有效率和控制率。②隨訪2年，比較兩組1、2年生存率。③比較兩組治療期間急性毒副作用嚴(yán)重程度。放療毒副作用根據(jù)美國腫瘤放射治療協(xié)作組標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)定，化療毒副作用根據(jù)WHO毒副作用標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)，根據(jù)嚴(yán)重程度分為0～4級(jí)，等級(jí)越高提示毒副作用程度越嚴(yán)重[7]。

1.4 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

近期療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)[8]：①完全緩解：患者治療后腫瘤病變?nèi)肯?，且持續(xù)時(shí)間>1個(gè)月。②部分緩解：患者治療后腫瘤病灶較治療前縮小50%及以上，且持續(xù)時(shí)間>1個(gè)月。③穩(wěn)定：患者治療后腫瘤病灶較治療前縮小50%以下或者增大25%及以下。④進(jìn)展：患者治療后腫瘤病灶增大超過25%或出現(xiàn)1個(gè)或多個(gè)新增病灶。有效率=（完全緩解+部分緩解）例數(shù)/總例數(shù)×100%。控制率=（完全緩解+部分緩解+穩(wěn)定）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料用百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組近期療效比較

2.2 兩組1、2年生存率比較

2.3 兩組治療后急性毒副作用嚴(yán)重程度比較

3 討論

我國是食管癌高發(fā)國家。據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國每年食管癌新發(fā)病例數(shù)約占全球總發(fā)病人數(shù)的50%[9]。由于70%左右的食管癌患者確診時(shí)已不能進(jìn)行手術(shù)切除治療，導(dǎo)致其死亡率也居高不下[10]。目前，同步放化療是治療局部晚期不可切除食管癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案[11]。雖然近年放化療技術(shù)不斷發(fā)展與進(jìn)步，局部晚期不可切除食管癌患者的5年生存率已有所提高，但僅為20%～30%[12]。提高局部晚期不可切除食管癌患者的臨床療效，延長(zhǎng)生存期，成為臨床治療的難點(diǎn)。

隨著對(duì)腫瘤治療研究的深入，關(guān)于分子靶向治療惡性腫瘤的研究逐漸增多，以表皮生長(zhǎng)因子為靶點(diǎn)的靶向藥物開始應(yīng)用于多種惡性腫瘤的治療，且取得了確切療效，成為治療惡性腫瘤的第4種形式[13-14]。大量研究證實(shí)，表皮生長(zhǎng)因子受體在食管癌中呈現(xiàn)出高表達(dá)狀態(tài)，其可通過與配體結(jié)合參與腫瘤細(xì)胞的增殖、生長(zhǎng)及凋亡過程，且其表達(dá)水平也影響著化療敏感度[15-16]。因此，通過抑制表皮生長(zhǎng)因子受體在機(jī)體中的表達(dá)能夠產(chǎn)生一定的抗腫瘤作用。尼妥珠單抗是我國第1個(gè)引入的用于惡性腫瘤治療的單抗藥物。食管癌中表皮生長(zhǎng)因子受體的表達(dá)率為50%～70%，具備實(shí)施尼妥珠單抗治療的可行條件[17]。尼妥珠單抗治療食管癌的作用機(jī)制包括以下兩點(diǎn)：①以表皮生長(zhǎng)因子受體為靶點(diǎn)，通過競(jìng)爭(zhēng)性的抑制表皮生長(zhǎng)因子受體與其配體的結(jié)合來阻斷腫瘤細(xì)胞增殖及新生血管生成，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡;②通過誘導(dǎo)抗體和補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒性機(jī)制來削弱腫瘤細(xì)胞的生物合成作用，抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移，使其逐漸凋亡，發(fā)揮抗癌作用。此外，表皮生長(zhǎng)因子受體的過度表達(dá)會(huì)影響放化療的敏感性，而尼妥珠單抗通過抑制表皮生長(zhǎng)因子受體的過度表達(dá)，也可增強(qiáng)放化療敏感性[18-22]。目前，已有報(bào)道提出應(yīng)用尼妥珠單抗與常規(guī)放化療聯(lián)合治療局部晚期不可切除食管癌[23]，但對(duì)于該治療方法的療效及安全性仍有待進(jìn)一步研究。

本研究結(jié)果顯示，觀察組治療有效率、控制率高于對(duì)照組（均P < 0.05）;2年生存率高于對(duì)照組（P < 0.05）。這是因?yàn)槟嵬字閱慰雇椒呕熤委熆砂l(fā)揮協(xié)同作用，不僅發(fā)揮了放化療和尼妥珠單抗自身抗腫瘤作用，同時(shí)也通過尼妥珠單抗增強(qiáng)了放化療的治療效果。放療的主要急性毒副作用為放射性肺炎，化療則會(huì)出現(xiàn)惡心嘔吐等胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制等副作用。尼妥珠單抗治療則可能出現(xiàn)皮疹、發(fā)熱、頭暈等癥狀。本研究結(jié)果顯示，兩組治療后惡心嘔吐、皮疹、放射性肺炎、放射性食管炎、骨髓抑制嚴(yán)重程度比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），且各毒副作用嚴(yán)重程度也未見明顯差別。提示尼妥珠單抗聯(lián)合放化療治療安全性高，既不會(huì)導(dǎo)致患者毒副作用增多，且尼妥珠單抗治療自身毒副作用輕微，無需干預(yù)即可自行緩解。

綜上所述，尼妥珠單抗同步放化療治療局部晚期不可切除食管癌能夠提高近期療效，延長(zhǎng)患者生存期，且耐受性好、安全性高，可推廣應(yīng)用。

[參考文獻(xiàn)]

[1]? 李路路，郭宇飛，張睿，等.尼妥珠單抗聯(lián)合IMRT治療根治性放化療后局部復(fù)發(fā)食管癌的臨床研究[J].長(zhǎng)治醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2019，33（2）：134-137.

[2]? Nayan N，Bhattacharyya M，Jagtap VK，et al. Standard dose versus high dose radiotherapy with concurrent chemotherapy in esophageal cancer：A prospective randomized study [J]. South Asian J Cancer，2018，7（1）：27-30.

[3]? 劉向明，馬明全.食管癌分子靶向治療的新進(jìn)展[J].國際生物醫(yī)學(xué)工程雜志，2018，41（6）：549-555.

[4]? Castro C，Peleteiro B，Morais S，et al. An explanatory and predictive model of the variation in esophageal cancer incidence on the basis of changes in the exposure to risk factors [J]. Eur J Cancer Prev，2018，27（3）：213-220.

[5]? 師穎瑞.食管癌后程加速超分割調(diào)強(qiáng)適形放療及和其聯(lián)用尼妥珠單抗的研究[C].中國抗癌協(xié)會(huì)中國醫(yī)師協(xié)會(huì).第九屆中國腫瘤內(nèi)科大會(huì)、第四屆中國腫瘤醫(yī)師大會(huì)暨中國抗癌協(xié)會(huì)腫瘤臨床化療專業(yè)委員會(huì)2015年學(xué)術(shù)年會(huì)論文集.2015：641.

[6]? 中國抗癌協(xié)會(huì)食管癌專業(yè)委員會(huì)編.食管癌規(guī)范化診療指南[M].北京：中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)出版社，2013.

[7]? 高獻(xiàn)書.食管癌放射治療指南[M].北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2011.

[8]? 方文濤.通過食管癌TNM新分期（第八版）解讀2017年NCCN食管鱗癌診療指南[J].中華胃腸外科雜志，2017， 20（10）：1122-1126.

[9]? 陳鄧林，陳俊民，王琳.尼妥珠單抗在局部晚期食管癌治療中的應(yīng)用進(jìn)展[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)，2018，26（2）：318-321.

[10]? 翟醫(yī)蕊，惠周光，梁軍，等.同步尼妥珠單抗聯(lián)合放化療治療不可切除局部晚期食管鱗癌的療效分析[J].中國臨床醫(yī)生雜志，2019，47（9）：1052-1055.

[11]? Tachimori Y，Ozawa S，Numasaki H，et al. Comprehensive Registry of Esophageal Cancer in Japan，2011 [J]. Esophagus，2018，15（3）：1-26.

[12]? 吳小源，邢文群，李雪，等.尼妥珠單抗聯(lián)合術(shù)前同期放化療治療局部進(jìn)展期食管鱗癌初步臨床研究[J].中華放射腫瘤學(xué)雜志，2019，28（3）：185-187.

[13]? Schlottmann F，Herbella FAM，Patti MG. Volume and Outcomes in Esophageal Cancer Surgery：Diagnosis and Treatment [M]. Esophageal Cancer，2018.

[14]? 張家化，楊俊卿，羅映.單抗類抗腫瘤代表藥物上市后安全信號(hào)的挖掘與評(píng)價(jià)[J].中國新藥雜志，2019，28（13）：1654-1660.

[15]? Joob B，Wiwanitkit V. Folate intake and risk of esophageal cancer [J]. Eur J Cancer Prev，2019，28（4）：382.

[16]? Visser E ，Markar SR，Ruurda JP，et al. Prognostic Value of Lymph Node Yield on Overall Survival in Esophageal Cancer Patients：A Systematic Review and Meta-analysis [J]. Ann Surg，2018，269（2）：261-268.

[17]? 劉新彥，李建斌，李志強(qiáng)，等.尼妥珠單抗聯(lián)合順鉑治療鼻咽癌的臨床研究[J].中國臨床藥理學(xué)雜志，2018，34（13）：1504-1507.

[18]? Semenkovich TR，Meyers BF. Surveillance versus esop-hagectomy in esophageal cancer patients with a clinical complete response after induction chemoradiation [J]. Ann Transl Med，2018，6（4）：81.

[19]? 陳曉鐘，金廳.靶向表皮生長(zhǎng)因子受體治療鼻咽癌的研究進(jìn)展[J].浙江醫(yī)學(xué)，2018，40（13）：1415-1418，1423.

[20]? 龔星，田添，梁素美，等.尼妥珠單抗聯(lián)合卡培他濱片對(duì)局部晚期鼻咽癌的臨床療效[J].中外醫(yī)學(xué)研究，2019， 17（24）：26-27.

[21]? 孫健達(dá)，胡丹，馮會(huì)亭，等.尼妥珠單抗治療局部晚期鼻咽癌的臨床觀察[J].中國現(xiàn)代醫(yī)生，2019，57（20）：89-93.

[22]? 孫健達(dá)，胡丹，馮會(huì)亭，等.尼妥珠單抗治療局部晚期鼻咽癌的近期療效及不良反應(yīng)分析[J].中國醫(yī)藥科學(xué)，2019， 9（8）：54-57.

[23]? 郭銀.尼妥珠單抗對(duì)食管鱗癌ECA-109細(xì)胞放射敏感性的影響及機(jī)制研究[D].石家莊：河北醫(yī)科大學(xué)，2015.

（收稿日期：2020-04-21）