氯氮平聯合穴位埋線法對精神分裂癥頑固性幻聽患者的代謝影響及臨床療效

肖慧瓊 李冬鳳 梁小麗 張雪花 謝莉 周志強 劉學軍 李新純

〔摘要〕 目的 研究氯氮平聯合穴位埋線對精神分裂癥頑固性幻聽患者的代謝影響，并探討臨床療效。方法 符合納入標準的30例健康人作為對照組;60例精神分裂癥頑固性幻聽患者隨機分為氯氮平組（藥物組）和穴位埋線聯合氯氮平組（針藥組），每組30例，患者均接受6周治療。采用陽性與陰性癥狀量表（positive and negative syndrome scale， PANSS）、聽幻覺量表（auditory hallucinations rating scale， AHRS）、臨床療效總評量表（clinical global impression， CGI） 評定各組療效，采用ELISA法檢測各組血清中細胞因子的含量，并且通過UPLC-MS/MS技術檢測血清中內源性代謝產物的變化。結果 治療前，藥物組與針藥組患者PANSS、AHRS、CGI相關評分差異均無統計學意義（P>0.05）;治療后，兩組患者3種量表評分均較治療前有所降低（P<0.05），除了藥物組的CGI病情嚴重程度一項治療前后差異無統計學意義（P>0.05），且治療后針藥組3種量表評分均較藥物組降低（P<0.05）。治療前，藥物組和針藥組血清中IL-1β、IL-6、TNF-α濃度較對照組升高，而IL-2、IL-8濃度較對照組降低，差異均有統計學意義（P<0.05），藥物組和針藥組比較只有IL-1β的差異有統計學意義（P<0.05）;治療后，針藥組和藥物組血清中IL-1β、IL-6、TNF-α水平較治療前降低，IL-2、IL-8水平較治療前升高，且差異均有統計學意義（P<0.05），而藥物組與針藥組相比只有IL-8差異有統計學意義（P<0.05）。代謝組學分析表明，與對照組相比，藥物組和針藥組體內代謝物發生明顯變化，發現有4個差異代謝物（檸檬酸、豆蔻酸、胱氨酸、絲氨酸），且兩種方案治療后4個差異代謝物均出現不同程度變化。結論 精神分裂癥頑固性幻聽患者體內存在著代謝異常，氯氮平聯合穴位埋線療法有助于維持人體內細胞因子的水平和調節物質代謝的平衡，臨床療效尚佳，可臨床推廣應用。

〔關鍵詞〕 精神分裂癥;頑固性幻聽;氯氮平;穴位埋線;代謝組學

〔中圖分類號〕R245.9? ? ? ?〔文獻標志碼〕B? ? ? ?〔文章編號〕doi：10.3969/j.issn.1674-070X.2020.08.013

〔Abstract〕 Objective To observe the metabolic effect of clozapine combined with acupoint catgut-embedding on patients with intractable hallucinations of schizophrenia， and to explore the clinical efficacy. Methods In line with the inclusion criteria， 30 healthy people were enrolled as normal group （HC）. 60 patients with intractable hallucinations of schizophrenia were randomly divided into a clozapine group （drug group） and acupoint catgut-embedding combined with clozapine group （acupoint-drug group）， with 30 cases in each group. The patients were treated for 6 weeks. The scores of positive and negative syndrome scale （PANSS）， auditory hallucinations rating scale （AHRS）， clinical global impression （CGI） were determined， and contents of serum cytokines in each group were tested by ELISA. Through UPLC-MS/MS technology， the changes of endogenous metabolites in serum were analyzed. Results Before treatment， there were no significant difference in PANSS， AHRS and CGI scores between the drug group and acupuncture-drug group （P>0.05）. After treatment， the scores of all three scales were reduced （P<0.05）. Except for the severity of CGI in the drug group， there was no difference before and after treatment （P>0.05）， and the scores of the three scales in the acupuncture-drug group were lower than those in the drug group after treatment （P<0.05）. Before treatment， the level of IL-1β， IL-6， TNF-α were increased in the drug group and acupuncture-drug group than those in the control group， while the level of IL-2， IL-8 were decreased when compared with the control group. The differences were statistically significant （P<0.05）. But only IL-1β had statistically significant difference between the drug group and the acupuncture-drug group （P<0.05）. After treatment， the level of IL-1β， IL-6， TNF-α turned to decrease and the level of IL-2， IL-8 turned to increase both in the acupuncture-drug group and the drug group， and the difference was statistically significant （P<0.05）. But only IL-1β had statistically significant difference between the drug group and the acupuncture-drug group （P<0.05）. Metabolomics analysis showed that compared with the control group， the metabolites in the drug group and the acupuncture-drug group changed significantly. Four differential metabolites （citric acid， myristic acid， cystine， serine） were found， and the four differential metabolites changed to varying degrees after treatment with the two regimens. Conclusion There are metabolic abnormalities in patients with intractable hallucinations of schizophrenia. Clozapine combined with acupoint catgut-embedding can help maintain the level of cytokines in the body and regulate the balance of substance metabolism. The clinical effect is good， and it can be applied and promoted clinically.

〔Keywords〕 schizophrenia; intractable hallucinations; clozapine; acupoint catgut-embedding; metabolomics

精神分裂癥是一種復雜的精神疾病，其發病機制和生物學進程至今不明。該病多發于青壯年，尤其集中于16～40歲人群，表現為思維、情感、感知異常[1]以及緊張癥表現和暴力行為。精神分裂癥患者中有50%～70%常伴有幻聽[2]，經抗精神病藥物治療后，仍然存在一定比例的頑固性幻聽癥狀，給患者的生活帶來極大不便。幻聽是指在沒有相應外部聲源的情況下對聲音的感官體驗[3]，可導致患者出現焦慮、抑郁等不良情緒，嚴重者可能在幻聽的支配下出現傷人、傷己的暴力沖動行為，嚴重影響了患者的情感、社會功能及社會安全[4]。幻聽的發生機制至今尚不清楚，但相關研究表明，過度焦慮及抑郁、獨處、工作成就感降低等都會顯著增加精神分裂癥患者的幻聽頻率[5]。如何對精神分裂癥幻聽患者進行有效的治療，為患者、家庭、社會減輕負擔，已經成為當今醫學界重點研究的課題之一[6]。氯氮平作為二苯氧氮平類藥物，屬于一種非典型抗精神病藥物[7]。同時，氯氮平也是臨床治療難治性精神分裂癥常用藥物，但治療后臨床癥狀未得到有效緩解的患者仍占總數的三分之一[8]，再加上近年來發現其單獨治療效果極為有限，于是聯合針藥就成為了臨床用藥的新思路。本研究利用中醫學的穴位埋線法合并氯氮平治療精神分裂癥頑固性幻聽，對比單獨用藥，觀察用藥后的臨床療效及血清中代謝化合物的變化情況，為精神分裂癥頑固性幻聽的臨床治療提供新思路。

1 資料與方法

1.1? 實驗對象

2018年6月至2019年6月在湖南省腦科醫院收集符合DSM-IV精神分裂癥的診斷標準[9]的精神分裂癥頑固性幻聽住院患者60例，其中男32例，女28例，年齡（30.23±4.31）歲，病程（6.17±2.03）年。從中隨機選取30例為藥物組，采取單一藥物治療，其中男18例，女12例，年齡（29.03±3.66）歲，病程（6.20±2.12）年;其余30例為針藥組，采取藥物和埋穴聯合治療，其中男14例，女16例，年齡（31.43±4.51）歲，病程（6.03±1.97）年。性別、年齡和病程分析發現，組內兩兩相比差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性。另收集同時期在本院進行健康體檢受試者30例為對照組，其中男15例，女15例，年齡（31.57±3.91）歲。所有研究對象體格檢查及實驗室檢查（心電圖、腦電圖、血常規、血生化）均正常，排除妊娠及哺乳、藥物過敏、酒精計藥物依賴患者。所有入組患者獲得法定監護人的書面知情同意。

1.2? 治療方法

1.2.1? 對照組? 該組不予任何處理。

1.2.2? 藥物組? 該組患者固定于每天早餐后、中餐后及晚餐后0.5 h口服氯氮平片劑（25 mg，湖南洞庭，H43020571）50～100 mg，藥物治療連續6周。

1.2.3? 針藥組? 該組患者在藥物組用藥的基礎上采用穴位埋線法。取穴為聽宮、聽會穴，將羊腸線剪至0.5 cm長，高壓消毒后備用。將一條羊腸線（0#，金環，YY1116-2002）插入9號針頭中，用針灸針（7#，智象，20160062）作為芯插入針中。患者采取坐立姿勢，對患者聽宮、聽會穴位周圍常規消毒，張口取穴，醫生右手持針在距穴位中心1 cm處進針，左手推針芯，穿過穴位中心約1 cm處出針將羊腸線埋入兩個穴位中，將腸線兩端緊貼皮膚剪短，退出針。每周埋1次，其中1、3、5周為聽宮穴，2、4、6周聽會穴，6周為1個療程。

1.3? 觀察指標

1.3.1? 問卷法? 采用陽性與陰性癥狀量表（positive and negative syndrome scale， PANSS）[10]，聽幻覺量表（auditory hallucinations rating scale， AHRS）[11]、臨床療效總評量表（clinical? global impression， CGI）[12]分別評估患者精神分裂癥嚴重程度、幻聽的嚴重程度和藥物療效，藥物組與針藥組治療前及治療后各評定1次。（1）PANSS屬于他評量表，主要適用于成年精神分裂癥患者，包括陽性癥狀量表7個條目，陰性癥狀量表7個條目，以及一般精神病理量表16個條目，總共30條，量表中所有項目均按照1～7分評分，總分為30項總分之和，分值越高，表示患者精神癥狀越嚴重。（2）CGI是用來評定臨床療效的量表，常用于精神科各類疾病的臨床治療及科學研究中，由3個分量表組成，分別為病情嚴重程度、療效總評以及療效指數：①病情嚴重程度分為7個等級，1=基本無病，2=極輕，3=輕度，4=中度，5=明顯，6=重度，7=極重，反應病情嚴重程度;②療效總評由臨床醫生對患者的疾病與基線狀態相比改善或加重的程度進行評定，也分為7個等級，1=顯著進步，2=進步，3=稍進步，4=無變化，5=稍惡化，6=惡化，7=嚴重惡化;③療效指數是療效分與副作用分的比值。本研究選用CGI中的病情嚴重程度和療效總評分量表作為研究工具。（3）AHRS 評分分為10級，0級為無癥狀，10級癥狀表現為最嚴重，主要內容包括聲音響度、頻率、內容及患者痛苦程度4個部分。

1.3.2? 血清細胞因子濃度檢測? 對照組及患者治療前后，禁食12 h，于清晨7時左右安靜狀態下使用真空采血管采集5 mL靜脈血，室溫下3 000 rpm離心10 min，取上清液血清分裝于EP管中，-80 ℃保存，待分析。采用ELISA法檢測血清中IL-1β、IL-2、IL-6、IL-8、TNF-α等細胞因子的表達水平，每份血清都進行雙份檢驗，每份做3次重復，最后取其平均數據。

1.4? UPLC-MS/MS技術分析血清中的代謝產物

1.4.1? 色譜條件? 于-80 ℃冰箱中取出上述凍存的血漿樣品，在4 ℃條件下解凍。取100 μL血清樣品中加入400 μL預冷甲醇/乙腈（1∶1，v/v）溶液，渦漩混合30 s，-20 ℃放置15 min后，4 ℃下13 000 r/min離心10 min。離心后取上清液400 μL，真空干燥，加入100 μL乙腈水溶液（乙腈∶水=1∶1，v/v）復溶，渦漩30 s，4 ℃下13 000 rpm離心10 min，取上清液5 μL備用。ACQUITY UPLCTM BEH C18柱（100 mm×2.1 mm，1.7 μm），流速0.25 mL/min，柱溫40 ℃，樣品室溫度4 ℃，進樣量5 μL，流動相A：10 mmol/L醋酸銨水溶液（pH 4.0），流動相B：乙腈，梯度洗脫：0～2 min，0%～10% B;2～11 min，10%～95% B。

1.4.2? 質譜條件? ESI離子源，正負離子同時檢測，代謝譜分析采用全掃描方式，掃描范圍100～1 000 amu，毛細管電壓3.0 kV（ESI+）、2.9 kV（ESI-）;錐孔電壓35 V（ESI+）、25 V（ESI-），源溫度120 ℃，去溶劑溫度350 ℃，去溶劑氣流速400 L/h，錐孔反吹氣流速50 L/h。

1.5? 數據分析處理

采用SPSS 17. 0統計學軟件進行數據分析，計量資料以“x±s”表示，兩組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，多組間比較采用單因素方差分析，均以P<0.05為差異有統計學意義。用XCMS軟件對代謝物離子峰進行樣本檢測數據提取，使用LOESS方法對數據進行標準化。采用帕累托縮放（Peratoscaling）方法進行歸一化，然后應用Metabo Analyst 3.0軟件進行主成份分析法（PCA），偏最小二乘回歸分析（PLS-DA）。根據VIP值和P值統計，篩選潛在生物標志物。

2 結果

2.1? 臨床療效比較

藥物組與針藥組患者治療前PANSS、AHRS、CGI相關評分比較，差異無統計學意義（P>0.05）。治療后PANSS、AHRS、CGI相關評分針藥組較藥物組降低，差異均有統計學意義（P<0.05）。組內比較發現，除了藥物組在治療后CGI病情嚴重程度一項與治療前差異無統計學意義（P>0.05），兩組PANSS、AHRS和針藥組的CGI病情嚴重程度差異都具有統計學意義（P<0.05）。結果見表2。

2.2? 治療前后血清中多種細胞因子水平比較

治療前，藥物組和針藥組血清中IL-1β、IL-6、TNF-α濃度較對照組升高，而IL-2、IL-8濃度較對照組降低，差異均有統計學意義（P<0.05），藥物組和針藥組比較IL-1β差異具有統計學意義（P<0.05）。治療后，針藥組和藥物組血清中IL-1β、IL-6、TNF-α水平較治療前降低，IL-2、IL-8水平較治療前升高，且所有細胞因子差異均具有統計學意義（P<0.05），而藥物組與針藥組相比只有IL-8差異具有統計學意義（P<0.05）。結果見表3。

2.3? 代謝化合物主成份分析

對所有樣本的總離子色譜圖進行可視化檢測后，提取所有峰信號強、重復性及穩定性好的數據進行降維處理，初步采用PCA方法對對照組、藥物組和針藥組進行分析。經UPLC-MS/MS分析，共檢測到89個色譜峰，依據各色譜峰的分子離子峰及主要碎片峰的解析，通過數據庫搜索、文獻對照，獲得了30個代謝化合物。結果表明，每組樣本數據能基本聚在一起，但精神分裂癥幻聽患者經藥物和針藥治療后與對照組相比體內物質代謝已經發生變化，圖中表現為空間位置較遠，其中PC1（17.3%），PC2（7.3%），PC3（9.7%）的貢獻率相加為（34.3%），說明該模型不穩定，需進行其他多元判別分析。見圖1。

2.4? 潛在生物標志物篩選

為了進一步探究精神分裂癥頑固性幻聽患者血清中的潛在生物標志物，對3組血清樣本數據進行PLS-DA分析，代表模型預測率Q2=0.851，具有較好的預測能力。圖2a表明，對照組、藥物組、針藥組沿第一主成分方向基本分離，表明3組血清代謝物存在明顯差異，從空間位置看來針藥組的代謝物差異變化輪廓更接近于對照組。由VIP值（圖2b），篩選VIP>1且進行單因素ANOVA方差檢驗（P<0.05）（表4）后確定4種差異代謝產物，分別是檸檬酸、胱氨酸、豆蔻酸、色氨酸，作為氯氮平聯合穴位埋線治療精神分裂癥頑固性幻聽的潛在生物標志物。

3 討論

精神分裂癥是臨床精神科常見病、多發病，對患者的感情、思維、行為及知覺等多方面產生嚴重影響[13]，幻聽是常見癥狀之一，雖經過抗精神病藥物治療，但仍有25%～30%患者的幻聽癥狀未消失，最終成為頑固性幻聽[14]。氯氮平是臨床治療難治性精神分裂癥常用藥物[15]，作用于中樞神經的多種神經介質，而表現出多相效應，在臨床上有著廣泛的應用。因此選擇口服氯氮平和穴位埋線法結合氯氮平兩種方法治療，通過觀察PANSS、AHRS、CGI評分量表發現兩種方法治療后分值均有所降低且后者得分更低更接近于健康對照人群水平，說明聯合用藥的方法療效要比單一用藥更佳。

細胞因子可能會通過參與神經炎癥、神經發育障礙、神經遞質的變化影響精神分裂癥的發生發展[16]。尤其是一些促炎細胞因子（TNF-α、IL-1β和IL-6）在精神分裂癥患者情感、情緒、感知和社會變化相關的神經系統功能調節過程中發揮關鍵作用[17]。如高濃度的IL-1β進入中樞神經系統，通過刺激IL-6、TNF-α間接參與精神類疾病病理的發生，并且與精神分裂癥的起源相關[18]。對精神分裂癥患者和正常對照組的腦組織進行熒光定量PCR、Western blot及免疫組化實驗，證明IL-8也可能參與了精神分裂的病理生理變化[19]。本研究檢測了IL-1β、IL-2、IL-6、IL-8、TNF-α的含量，對照組與藥物組、針藥組在治療前差異具有統計學意義，治療后IL-1β、IL-2、IL-6、IL-8呈現恢復趨勢，從而證明以上細胞因子可能參與了精神分裂癥頑固性幻聽發生的過程。

在臨床上，精神分裂癥患者代謝綜合征的發生率顯著高于普通人群，提示精神分裂癥可能是一種全身系統性疾病[20]。推測該病可能與患者體內各種代謝途徑相關，如脂肪酸代謝[21]、糖代謝[22]、氨基酸代謝途徑[23]、類固醇代謝途徑[24-25]。

檸檬酸是三羧酸循環的中間代謝產物，其濃度的變化提示了精神分裂癥幻聽病人的三羧酸循環存在一定問題，這關系到人體正常的糖類代謝，間接說明患者體內糖代謝處于相對較高的狀態，提示大腦的能量需求在提高，或者正常的血糖跨膜運輸受阻[26]。在聯合針藥的情況下，患者體內檸檬酸濃度出現下降，說明該方法能夠緩解不平衡的糖代謝，減輕病人癥狀。氨基酸代謝物方面，胱氨酸是合成谷胱甘肽的重要原料之一，在大腦皮層，谷胱甘肽還可以被釋放到胞外空間[27]，因此可能參與調節神經活動，或行使著神經遞質的功能[28]，這些途徑都有可能參與精神分裂癥幻聽的發生。本研究發現，經藥物和針藥合用兩種方法治療后精神分裂癥頑固性幻聽患者血清中胱氨酸的濃度有所回升。這一現象也提示了胱氨酸可以作為精神分裂癥頑固性幻聽的代謝標志物。另外，脂肪酸代謝異常也會導致精神分裂癥發生認知障礙[29]，本研究中發現中豆蔻酸濃度經藥物和針藥治療后，濃度逐漸升高，該物質主要參與人體脂類代謝，因此證實脂類代謝異常也與精神分裂頑固性幻聽癥狀相關。色氨酸代謝途徑包含5-羥色胺（5-HT）的生成和降解，5-HT是精神分裂癥核心的假說。Yao等[30]研究發現，與正常人群相比，精神分裂癥患者體內乙酰5-HT/色氨酸的比值出現上升，而乙酰5-HT是由5-HT轉化而來的。本研究發現精神分裂癥幻聽者經藥物和針藥治療后，色氨酸濃度仍然處在較高水平，還沒有回歸正常的趨勢，所以該物質是否能在后續治療中應用還有待進一步研究。通過單一用藥和氯氮平聯合穴位埋線的共同作用后，這些代謝產物在患者體內都出現了不同程度的變化，說明這兩種治療方法對病患都起到了一定作用。不足的是本研究篩選到的差異代謝物較少，需要后續進一步擴大實驗樣本加以驗證。

綜上所述，本研究通過UPLC-MS/MS代謝組學技術并結合多元統計分析方法在單一用藥和聯合用藥的精神分裂癥頑固性幻聽患者體內尋找到4個潛在生物標志物，并結合酶聯免疫反應和量表評分對單一用藥和聯合針藥的療效進行評估，發現針藥聯用方法療效更好，以期為后續對于該疾病的研究提供新的思路和臨床治療手段。

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（本文編輯? 匡靜之）