腦側支循環途徑中醫藥防治缺血性腦卒中的研究進展*

王 英 黃年平

在我國成年人致死、致殘疾病中，腦卒中居于首位，其發病率、患病率均呈上升趨勢，并具有疾病負擔重、經濟負擔高等特點，其中在腦卒中整體上升的趨勢下，相較于出血性腦卒中發病率的下降趨勢，缺血性腦卒中(CIS)群體占據越來越大的比重[1]。

CIS因其發病急，“如矢石之中的，若暴風之疾速”，中醫學古有對其記載，謂之“中風”。為內外合邪致病，素有正氣虧虛或內傷積損，外有飲酒飽食、情志、勞逸、虛邪賊風等誘因，病機主要為陰陽失調、氣血逆亂。病理因素風、火、痰、氣、瘀既可單獨致病，又可多因素合而致病。總不離氣虛血瘀。沈自尹院士對此也認為身體虛弱導致痰瘀等實邪內阻，因虛致實，從而導致中風的發生[2]。治療上強調在分期基礎上辨證分型論治，可采用方藥內服，針灸、推拿、熏洗外治等。通過古籍記載、臨床經驗、臨床觀察、基礎實驗、作用機制等多方面研究發現中醫藥對CIS的防治發揮作用，目前臨床上CIS防治的常用中醫手段有藥物治療(包括湯劑、顆粒劑、中成藥、中藥注射液等)、中醫綜合理療(包括針灸、拔罐、穴位貼敷等)等。自2002年起，中華中醫藥學會、中國中西醫結合學會神經科專業委員會先后制定了多個版本的腦卒中診斷標準及診治指南，這些標準、指南的制定表明并顯示了中醫藥在腦卒中臨床防治工作的有效開展及不斷發展[3]。

本文基于此背景，就通過腦側支循環途徑中醫藥防治CIS作以下綜述。

1 腦側支循環

1.1 CIS患者腦側支循環背景CIS為卒中的一種，是由于各種高危致病因素脂質代謝異常、促凝血機制異常、血流動力學改變、血管內皮損傷、理化因素、遺傳等使腦血栓形成或外源栓子性腦梗死(心源性栓塞、動脈粥樣硬化斑塊脫落、動脈炎性因子、脂肪栓、氣栓等)，引起局部腦組織缺血、缺氧，供氧不足，腦組織急性壞死，進而出現相應的神經功能缺損[4]。腦血管出現狹窄或閉塞后，相應供血區域迅速出現一個壞死區，及以其為中心的缺血半暗帶。該區域梗死后血流恢復時間及側支循環開放狀態是其中大部分存活神經元能否被挽救的關鍵。若梗死區血流能在短時間內得到恢復，缺血半暗帶內存活神經元功能可逆，相應功能缺損可得到改善。梗死區血液在一定時限內恢復越快，預后越好，若不能迅速恢復血流，缺血程度隨梗死時間延長不斷加重，半暗帶內神經元失活，病情越重，預后越差。因此，對于急性腦梗死(ACI)患者盡早通過側支循環恢復缺血半暗帶血流，對其治療、康復等具有重要意義[5]。現代醫學治療CIS以溶栓、取栓、抗栓、抗凝、擴血管、改善微循環、神經保護及抗自由基等手段為主，其關鍵在于在時間窗內恢復阻塞區域血流、挽救缺血半暗帶。目前被臨床證實有效的CIS早期溶栓、取栓治療是疏通阻塞血管的有效措施。①溶栓治療包括靜脈溶栓、動脈溶栓2種方式，動脈溶栓再通率更高，基層醫院受到醫療條件的限制，多選擇前者，即使對于有條件能夠開展動脈溶栓的醫院，往往因為各種風險其實際實施率不高。且2種溶栓方式都需要在嚴格時間窗(4.5～6 h)內完成，超過時限的溶栓治療，缺血區域壞死的神經元不能挽救，并伴出血風險的上升。對于通過溶栓治療的患者，同樣存在溶栓治療無效、失敗、再灌注損傷、并發出血、加重病情甚至危及生命等諸多問題。因此在實際醫療過程中，溶栓治療受到嚴格適應證、禁忌證、醫療條件的限制，實際溶栓治療成功的患者不到3%[5，6]。②相較于溶栓治療，機械取栓作為新發展起來的血管內治療技術，有治療時間窗延長(24 h內)、再通率高等優點，近年來受到越來越多的關注，但機械取栓治療受諸多因素限制，實際能接受并開展取栓治療的患者數量有限，如：治療本身對患者身體基礎條件要求高，有嚴格適應證、禁忌證；受團隊技術要求、設備要求等限制基層醫院難以開展；取栓治療后存在再狹窄、出血轉化、動脈夾層等其他并發癥[7，8]。因此對于無法在時間窗內有效開通閉塞血管或再通治療無效患者，良好側支循環代償為治療的關鍵。針對這方面的研究也表明，無論接受靜脈溶栓還是血管內治療的AIS患者，以及無法進行血管開通治療的患者，良好的側支循環狀態是預測血管再通、腦組織再灌注、縮小梗死面積及更好臨床預后的一個主要因素[9]。

1.2 腦側支循環側支循環存在于大部分器官，是由于急性腦梗死、冠狀動脈粥樣硬化、外周血管疾病等造成局部缺血損傷，機體內源性的一種保護性旁路血管網[10]。目前臨床上依據代償層次，腦側支循環普遍采用的3級側支循環分類方法，一級Willis環與二級眼動脈、軟腦膜吻合支為先天形成，三級新生血管[11]。近年來，有關中醫藥通過多途徑促側支循環的臨床研究與實驗研究均有不同的收獲，應用中醫藥促腦側支循環防治腦卒中也受到越來越多的關注。現雖無直接闡述側支循環的中醫理論，但中醫絡病生脈理論與此息息相關，諸如《黃帝內經》《名醫方論》 等均有益氣、活血、祛瘀、養陰、溫陽、補血、補腎生脈等記載。生脈理論包含了3層含義：①狹窄區域或缺血區域的管腔擴張，代償血流量增加；②關閉狀態血管再通；③新的血管生成。許多相關現代研究也為此提供了理論依據[12]。

2 中醫藥促進腦側支循環防治CIS

用中醫藥方法防治CIS的研究有很多，其中可促腦側支循環的有中藥復方、中成藥、單味中藥及活性成分、針灸理療等。

2.1 中藥復方

2.1.1 益氣活血復方杜雪君等[13]以益氣活血中藥人參三七組方應用于造模急性心肌梗死大鼠，以血管內皮生長因子(VEGF)表達及微血管密度為檢測指標，研究顯示人參三七組方可促進VEGF表達，直接作用于血管內皮生長因子受體-2、Ras蛋白、促分裂原活化蛋白激酶蛋白，通過對Ras信號通路影響血管新生促側支循環形成。明康文等[14]應用補陽還五湯對造模腦缺血/再灌注(I/R)大鼠行對照研究，用藥后分時間段檢測微血管密度及血小板-內皮細胞黏附分子表達情況，結果顯示給藥組大鼠可能通過影響血小板-內皮細胞黏附分子陽性表達促造模大鼠血管新生，改善新生血管側支循環。黃年平等[15]應用自擬益氣活血通絡方對102例氣虛血瘀型ACI患者行對照研究，以治療前后美國國立衛生研究院卒中量表(NIHSS評分)、VEGF、經顱多普勒(TCD)、基質金屬蛋白酶-9等為觀察指標，研究顯示治療組運用益氣活血通絡方后，可能通過促進VEGF表達、改善責任血管血流等多途徑促腦側支循環，促進缺損神經功能恢復。鄭勁松[16]應用補陽還五湯對40例ACI患者行對照研究，以VEGF、堿性成纖維細胞生長因子(bFGF)等為觀察指標，研究顯示治療組運用補陽還五湯后，可通過促進VEGF、bFGF表達、促進側支循環，有效改善腦組織功能。

2.1.2 化痰通腑復方陳進玲等[17]應用星蔞承氣湯對84例ACI并發全身炎癥反應患者行對照研究，以治療前后中醫癥狀評分、VEGF、血清一氧化氮(NO)、血液流變學相關檢查項目為觀察指標，結果顯示觀察組應用星蔞承氣湯后，可能通過影響血清VEGF表達促進腦側支循環，改善血液流變學指標等方面對患者起到更好的治療效果。俞麗華等[18]將星蔞承氣湯等3種不同中藥復方對I/R造模大鼠行對照研究，以缺血半暗帶細胞間黏附分子、VEGF為觀察指標，結果顯示星蔞承氣湯組在I/R 72 h后VEGF表達最強，3種中藥復方均可通過影響血清VEGF表達促進腦側支循環，抑制細胞間黏附分子改善腦缺血損傷，不同時間點，各方作用強度不同。

2.1.3 益氣養陰復方李巧玲[19]應用益氣養陰孫氏通絡方對80例氣陰兩虛型ACI患者行對照研究，以治療前后NIHSS評分、日常生活能力評分、中醫癥候積分、TCD為觀察指標，顯示對照組運用孫氏通絡方可改善腦側支循環，對ACI患者有治療意義。

2.1.4 活血化瘀復方王飛龍等[20]以活血化瘀方桃紅四物湯應用于造模腦梗死大鼠，對其行對照研究，以血液流變學相關指標，腦梗死體積，血清內皮素-1、血管生成素(Ang)-1、VEGF等為觀察項目，研究顯示桃紅四物湯組可能通過影響Ang-1、VEGF表達促進腦側支循環，降低血清內皮素-1含量，達到改善腦功能缺損治療效果。王彥平等[21]應用血府逐瘀湯對142例氣虛血瘀型ACI患者行對照研究，以治療前后卒中評分量表，促血管新生相關因子Ang-2、VEGF、血清誘導因子1-ɑ、基質金屬蛋白酶-9等為觀察項目，研究顯示血府逐瘀湯可能通過影響血流、影響促血管新生相關因子表達促進腦側支循環治療ACI。

2.1.5 解毒活血復方田軍彪等[22]以化濁解毒活血通絡方應用于造模I/R大鼠，對其行對照研究，以VEGF為檢測指標，研究顯示給藥組VEGF表達明顯，并呈劑量相關性，可能以該途徑發揮腦保護作用。馮炯等[23]應用解毒活血湯對50例ACI患者行對照研究，以VEGF、微栓子為觀察指標，研究顯示解毒活血湯能明顯促進VEGF表達，改善缺血半暗帶側支循環，促進神經功能恢復。

2.1.6 益腎復方李冬梅等[24]以益氣調腎方、尼莫地平等應用于腦梗造模大鼠，對其行對照研究，以VEGF為檢測指標，研究顯示益氣調腎方可能通過促進血管修復與再生，促進腦側支循環防治腦卒中。

2.2 中成藥

2.2.1 腦脈通顆粒武利娟等[25]應用腦脈通顆粒對I/R造模大鼠行對照研究，以腦組織損傷的病理變化、大腦皮質區半暗帶微血管ɑ-平滑肌肌動蛋白表達、大腦皮質區半暗帶磷脂酰肌醇-3激酶-絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶(PI3K/Akt)表達變化為觀察項目，結果顯示腦脈通顆粒可明顯改善I/R造模大鼠的組織損傷，其機制可能是通過提高PI3K/Akt信號效應分子在缺血半暗帶區的表達，從而促進血管生成實現保護作用。

2.2.2 通心絡膠囊劉深等[26]通過綜述臨床研究與實驗研究均證明通心絡膠囊對缺血性腦卒中有治療意義，可能通過影響VEGF、Ang-1、內皮抑素表達等多途徑發揮微血管保護作用，改善神經功能缺損。常麗萍等[27]應用通心絡超微粉對局灶性腦缺血造模大鼠行對照研究，以造模大鼠神經行為學、腦梗死面積，微血管密度、直徑、血流灌注量，血管新生相關因子血清NO、VEGF、Ang等為觀察項目。研究顯示通心絡可促進血管新生相關因子表達，促進腦側支循環，這可能是通心絡治療局灶性腦缺血機制之一。

2.2.3 腦心通膠囊楊廷海等[28]應用腦心通膠囊聯合尿激酶對160例ACI患者行對照研究，以VEGF、Ang-2為檢測指標，研究顯示腦心通膠囊聯合尿激酶組更好的療效可能與影響VEGF、Ang-2表達，促進血管新生改善側支循環有關。

2.3 單藥現臨床上治療CIS的常用中藥有益氣類、行氣類、通竅類、補血類、活血類、化瘀類、溫陽類等，單藥活性成分促進腦側支循環研究也逐漸受到關注。見表1。

表1 單味中藥及活性成分促腦側支循環

2.4 中醫外治法譚敏等[47]對缺血性中風患者行艾灸足三里、懸鐘對照研究，以TCD檢查以腦血管舒縮反應能力、腦血流自動調節功能、大腦半球側支循環代償為觀察項目，研究顯示艾灸足三里、懸鐘可通過改善腦血管功能、促進腦側支循環對缺血性中風起到治療及預防作用。周凌云等[48]應用祛瘀生新針法2號方對40例ACI患者行對照研究，針灸足三里、三陰交、血海等穴位，以NIHSS評分、日常生活活動能力、VEGF等為觀察項目，研究顯示祛瘀生新針法2號方可促血清VEGF表達，促進缺血半暗帶血管新生，促進缺損神經功能恢復，提高ACI患者生活質量。

3 結語

在全民防控腦卒中的大背景下，CIS的防治尤為重要，對于CIS患者盡早通過側支循環恢復缺血半暗帶血流對其治療及預后具有重要意義，中醫藥能夠通過擴張血管、改善血液流變學、影響血管新生相關調節因子(VEGF、bFGF、Ang、PI3K/Akt、NO等)、增加腦血流量、抗血小板聚集等方面促進腦側支循環對CIS實現防治效果，但部分藥物同時存在毒副作用，研究發現部分單味中藥及其活性成分也具有雙面效應，雖然有相關實驗研究，但臨床研究證據不足，應用中醫藥促腦側支循環防治腦卒中可行進一步研究。