多西他賽化療聯(lián)合內(nèi)分泌治療在高負(fù)荷轉(zhuǎn)移性激素敏感性前列腺癌的臨床觀察

郭錐鋒 何 昶 陸旭偉 楊 帆 巫嘉文 王 杭

（1復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院閔行分院-上海市閔行區(qū)復(fù)旦教研協(xié)同發(fā)展研究院泌尿外科 上海 201199；2復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院泌尿外科 上海 200032）

2018 年全球前列腺癌新發(fā)病例約127 萬例，排在所有新發(fā)腫瘤第三位，死亡病例約36 萬例，其中東亞地區(qū)前列腺癌的發(fā)病率為13.9/10 萬，死亡率為4.7/10 萬［1］。在中國，由于PSA 篩查存在地區(qū)差異，初診即為高危進展性及轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者比重 較 高［2］。GETUG-AFU 15 最 新 亞 組 分 析［3］和CHAARTED［4］研究均已證實高負(fù)荷轉(zhuǎn)移性前列腺癌（high-volume disease-metastatic hormone sensitive prostate cancer，HVD-mHSPC）在 多 西 他 賽（docetaxel，DTX）化療聯(lián)合雄激素剝奪治療（androgen deprivation therapy，ADT）中獲益明顯。但國內(nèi)關(guān)于HVD-mHSPC 患者應(yīng)用DTX 化療聯(lián)合ADT 的真實世界的數(shù)據(jù)較為缺乏。我們回顧性分析2016 年1 月至2019 年7 月收治的復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院閔行分院的51 例HVD-mHSPC 患者的臨床資料，探討ADT 基礎(chǔ)下聯(lián)合DTX 化療的臨床療效。

資料和方法

一般資料本項研究納入的51 例HVDmHSPC 患者均來源于復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院閔行分院泌尿外科門診及前列腺癌專病門診的新發(fā)病例，均簽署治療知情同意書，21 例在ADT 基礎(chǔ)上接受DTX3 周方案化療（聯(lián)合DTX 組），30 例接受單純ADT（單純ADT 組）。兩組一般資料包括患者年齡、初治PSA 水平、Gleason 評分、腫瘤TNM 分期及體力狀態(tài)ECOG 評分（表1）。所有患者均通過PET-CT、同位素全身骨掃描、盆腔增強MRI 明確全身多發(fā)骨轉(zhuǎn)移、區(qū)域或遠(yuǎn)處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及內(nèi)臟轉(zhuǎn)移等。HVD-mHSPC 定義包括：（1）內(nèi)分泌治療敏感：前列腺癌ADT 治療過程中血清睪酮維持于去勢水平后（<1.7 nmol/L）出現(xiàn)PSA 的下降或影像學(xué)緩解。（2）高腫瘤負(fù)荷：內(nèi)臟轉(zhuǎn)移和/或≥4 個骨轉(zhuǎn)移灶，其中至少有一處骨盆或脊柱外的骨轉(zhuǎn)移灶［4］。

表1 聯(lián)合DTX 組及單純ADT 組一般資料比較Tab 1 The comparison of general data in combination with DTX group and ADT alone group ［n（%）］

治療及隨訪方案所有患者均接受持續(xù)ADT（促黃體生成激素釋放激素類似物L(fēng)HRH-α 每月1 次皮下注射，或手術(shù)去勢）。所有患者ADT 期間均監(jiān)測得血清睪酮已降低至去勢水平（<1.7 mmol/L），其中聯(lián)合DTX 組的21 例患者ADT 治療開始后1~2月間［5］開始DTX 化療。化療方案：DTX 75 mg/m2，靜脈滴注，第1 天，每21 天為1 個周期，聯(lián)合口服地塞米松7.5 mg，DTX 治療前12 h、3 h、1 h 的方案化療，療程6 個周期。化療期間每3 周一次行前列腺癌特異性抗原（prostate specific antigen，PSA）檢測，化療周期結(jié)束后與單純ADT 組均每月復(fù)查PSA。兩組患者治療前及治療過程中每3 個月均行影像學(xué)評估及復(fù)查［6］，并根據(jù)實體瘤評價標(biāo)準(zhǔn)（RECIST 1.0 標(biāo)準(zhǔn)）判斷是否發(fā)生影像學(xué)進展。PSA 進展定義為間隔1 周或以上連續(xù)3 次檢測PSA 上升，連續(xù)2次較最低值升高50% 以上，且PSA>2 ng/mL。PSA 有反應(yīng)是指連續(xù)2 次測量且至少間隔4 周，PSA<0.2 ng/mL［7］。

研究終點本研究的主要觀察指標(biāo)為前列腺癌無進展生存時間（progression-free survival，PFS），即從初始進行前列腺癌治療直至進展為去勢抵抗性前列腺癌（即血清睪酮維持于去勢水平后PSA 依然連續(xù)上升和/或出現(xiàn)影像學(xué)進展）的時間，其余觀察指標(biāo)包括PSA 緩解率及各種不良反應(yīng)（CTCAE 標(biāo)準(zhǔn)）。

統(tǒng)計學(xué)方法使用SPSS 17 統(tǒng)計軟件分析數(shù)據(jù)，采用Kolmogorov-Smimov 法檢驗定量資料是否符合正態(tài)分布，非正態(tài)分布的資料采用M（QR）表示，計數(shù)資料采用頻數(shù)和百分比表示。采用Mann-Whitney 檢驗比較組間年齡、PSA，采用Fisher 精確檢驗比較組間Gleasen 評分、TNM 分期及ECOG 評分差異。采用Kaplan-Meier 法計算PFS 并比較組間差異。以P<0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

PFS 曲線比較51 例均獲得密切隨訪，隨訪時間為11.7~31.3 個月，中位隨訪時間20.7 個月。兩組患者治療初期均出現(xiàn)PSA 下降，達到PSA 最低點中位時間聯(lián)合DTX 組和單純ADT 組分別為6.5個月與7.7 個月（P=0.024）。聯(lián)合DTX 組及單純ADT 組分別有9 例（42.8%）和4 例（13.3%）患者在治療后12 個月內(nèi)達到PSA 有反應(yīng)，即PSA 降低至0.2 ng/mL 以下（P=0.020）。兩組均未達到中位總生存期，聯(lián)合DTX 組及單純ADT 組各有6 例（28.6%）和18 例（60.0%）出現(xiàn)疾病進展（P=0.045）。聯(lián)合DTX 組及單純ADT 組中位PFS（均為PSA 進展）分別為16.3 個月（6.5~28.5 個月）與9.3 個月（4.3~22.7 個月，P=0.002），兩組無進展生存曲線見圖1。聯(lián)合DTX 組及單純ADT 組分別有2 例（9.5%）及5 例（16.7%）死于前列腺癌及相關(guān)并發(fā)癥。

不良反應(yīng)比較聯(lián)合DTX 組21 例患者均完成6 個周期化療，其中3 例（14.3%）因不良反應(yīng)延遲化療，其中2 例（9.5%）出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱（febrile neutropenia，F(xiàn)N），1 例（4.8%）出現(xiàn)3 級肝功能不全。聯(lián)合DTX 組患者接受治療過程中最常見的不良反應(yīng)為血液系統(tǒng)毒性，其中有2 例（9.5%）因出現(xiàn)發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少（febrile neutropenia，F(xiàn)N）予住院抗生素+粒細(xì)胞集落刺激因子治療后體溫恢復(fù)正常，且中性粒細(xì)胞恢復(fù)到1.5×109/L 以上；消化系統(tǒng)毒性反應(yīng)：有6 例（28.6%）出現(xiàn)惡心、嘔吐，3 例（14.3%）出現(xiàn)排便習(xí)慣改變，1 例（4.8%）出現(xiàn)3 級肝功能不全而延遲化療。皮膚黏膜毒性反應(yīng)，7 例（33.3%）出現(xiàn)不同程度的脫發(fā)，2 例（9.5%）出現(xiàn)皮疹、瘙癢等。有3 例（14.3%）出現(xiàn)輕度四肢水腫。ADT 組未見血液及消化系統(tǒng)毒性反應(yīng)。兩組患者全程實施ADT 治療，病程中聯(lián)合DTX 組及單純ADT 組分別有11 例（52.4%）及16 例（53.3%）患者出現(xiàn)午后潮熱、乏力等癥狀（P=0.947）。

討 論

轉(zhuǎn)移性前列腺癌（metastatic prostate cancer，mPC）初期多對激素治療敏感，ADT 是目前公認(rèn)的一線治療，隨著疾病進展，多數(shù)患者在治療后的18~24 個月將轉(zhuǎn)變?yōu)檗D(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌（metastatic castrate-resistant prostate cancer，mCRPC）［8］。 因 此，研 究 延 緩mHSPC 進 展 至mCRPC 的有效治療方案是mPC 治療的重要方向。

目前，國外已有多項研究結(jié)果證實mHSPC 在DTX 聯(lián)合ADT 治療中獲益，尤其在高負(fù)荷mHSPC 人群中獲益更加明顯。GETUG-AFU15試驗是第一個評估DTX 用于mHSPC 患者治療的隨機對照試驗，結(jié)果顯示聯(lián)合DTX 組bPFS 延長10個月（22.9 個月vs.12.9 個月，P<0.001），其中高瘤負(fù)荷 組bPFS 延 長6 個 月（15.2 個 月vs.9.2 個 月，P<0.001）［9］。CHAARTED 試 驗 亞 組 分 析 顯 示 高 瘤 負(fù)荷患者獲益明顯，中位OS 增加17 個月（49.2 個月vs.32.2 個月，P<0.001）。中位至CRPC 時間延長8.5 個月（20.2 個月vs.11.7 月，P<0.001）［4］。STAMPEDE研究對mPC 患者的進行亞組分析，聯(lián)合DTX 組較單 純ADT 組 患 者 中 位OS 延 長15 個 月（60 個 月vs.45 個月，P<0.001），F(xiàn)FS 延長17 個月（37 個 月vs.20 個 月，P<0.001）［10］，均 證 實ADT 治 療 早 期 聯(lián)合DTX 化療顯著延長mHSPC 患者總生存期，特別是高負(fù)荷前列腺癌患者獲益明確。目前，國內(nèi)關(guān)于HVD-mHSPC 患者應(yīng)用DTX 化療聯(lián)合ADT 治療的文獻報道較為缺乏，其中一項前瞻性單臂、單中心二期臨床研究［7］結(jié)果顯示，在聯(lián)合治療的患者中，6 個月PSA 反 應(yīng)率為30.9%，12 個月PSA 反 應(yīng)率為25.5%；1 年P(guān)FS 率 為66.5%，中 位OS 及PFS 均 未到達。

本研究是國內(nèi)較為早期的針對HVD-mHSPC應(yīng)用DTX 化療聯(lián)合ADT 治療的真實世界回顧性對照研究，盡管聯(lián)合DTX 組患者在年齡及體力狀態(tài)上具有優(yōu)勢，但兩組患者在Gleason 評分及TNM分期上無明顯差異，結(jié)果顯示聯(lián)合DTX 組PFS 較單 純ADT 組 延 長7 個 月，與GETUG-AFU15 及CHAARTED 試驗高負(fù)荷亞組分析中PFS 延長6 個月 及8.5 個 月 基 本 一 致［3，11］。本 研 究 作 為 回 顧 性 真實世界研究，相較于GETUG-AFU15 研究及CHAARTED 試驗不同，其作為前瞻性隨機對照試驗，具有統(tǒng)一的納入標(biāo)準(zhǔn)，因此基線水平無差別。而本研究中，考慮到患者對于化療耐受性的區(qū)別，組間基線存在差異。國外也有類似的真實世界的回顧性研究，基線水平同樣存在差異（中位年齡68歲vs.81 歲，P=0.001；兩組體力狀態(tài)比較，P=0.001），其研究報道與本研究結(jié)果一致［5］。在前列腺癌的治療中，更高的PSA 反應(yīng)率預(yù)示著更高的OS［12］。聯(lián)合DTX 組初診PSA 水平更高，提示腫瘤負(fù)荷更高，在PSA 達到低值的時間較單純ADT 組短，PSA 反應(yīng)率較單純ADT 組高，表明聯(lián)合DTX組在高PSA 負(fù)荷前提下獲益，展現(xiàn)其治療價值。

DTX 使用過程中最常見的不良反應(yīng)為血液系統(tǒng)毒性，其中FN 的發(fā)生最為危險。國外相關(guān)研究統(tǒng)計DTX 在mHSPC 使用中有17%的患者出現(xiàn)3~4 級FN［5］。本研究中有4 例（19%）出現(xiàn)3~4 級中性粒細(xì)胞減少，有2 例（9.5%）發(fā)生FN，及時使用粒細(xì)胞刺激因子治療得以迅速糾正。DTX 用藥后中性粒細(xì)胞降至最低點的中位時間為7 d，此間隔在多次治療的患者中可縮短［6］。FN 患者易發(fā)生危及生命的感染，需高度重視，密切監(jiān)測。本研究中聯(lián)合DTX 組患者均為初始激素敏感期，較單純ADT 組患者年輕，治療前ECOG 評分較低，血液系統(tǒng)毒性發(fā)生率較低，化療耐受性較好。

DTX 引起的其他不良反應(yīng)主要包括過敏反應(yīng)，體液潴留、神經(jīng)毒性、皮膚毒性、肝功能損害以及疲勞等［13］。本研究中較為嚴(yán)重的不良反應(yīng)為1 例患者出現(xiàn)3 級肝功能不全且延遲化療，其原因考慮DTX經(jīng)由肝臟代謝，在聯(lián)合內(nèi)分泌藥物治療中加重肝臟負(fù)荷導(dǎo)致。其余不良反應(yīng)經(jīng)密切隨訪及對癥治療和適當(dāng)?shù)男睦砀深A(yù)逐漸緩解。

兩組均行持續(xù)ADT 治療，出現(xiàn)不同程度的午后潮熱及乏力等癥狀，組間無明顯差異，均無需特殊干預(yù)措施。研究中未出現(xiàn)骨相關(guān)事件，但超過半數(shù)的患者均合并有高負(fù)荷骨轉(zhuǎn)移，在ADT 治療為基礎(chǔ)下，預(yù)防骨質(zhì)疏松的發(fā)生風(fēng)險，常規(guī)補充鈣1 200 mg/d 和維生素D800-1000 IU/d，必要時給予雙磷酸鹽［14］。

綜上所述，DTX 化療聯(lián)合ADT 治療可作為延緩HVD-mHSPC 去勢抵抗的有效治療方案之一，延長PFS 且具有較高的PSA 緩解率，在密切監(jiān)測下安全性高，不良反應(yīng)基本可控。但本研究存在不足之處，作為單中心回顧性對照研究，組間治療耐受性存在區(qū)別，聯(lián)合DTX 組年齡及體能狀態(tài)優(yōu)于單純ADT 組，研究總體病例數(shù)較少，遠(yuǎn)期隨訪結(jié)果未到，OS 是否獲益未知，有待進一步研究。