PD-1免疫療法也會耐藥

胡洋

免疫細胞T細胞，就好比是我們人體內四處巡邏的“警衛隊”，當我們感染外來病原體或罹患腫瘤時，它能立刻識別并啟動殺傷防御系統，控制疾病保護機體。但腫瘤細胞也非常狡猾。一些腫瘤細胞會攜帶有“面具”作用的蛋白質，比如PD- L1（細胞程式死亡-配體1），并且PD- 1（程序化死亡分子）是免疫細胞T細胞表面的一種受體蛋白，它會與腫PD-L1發生作用，他們一旦結合便會向T細胞傳遞一種負向調控信號，誘導T細胞進入靜息狀態，讓其無法識別癌細胞。

PD- 1/PD- L1免疫療法是當前備受矚目的新一類抗癌免疫療法，旨在利用人體自身的免疫系統抵御癌癥，通過阻斷PD- 1/PD- L1信號通路，也就是阻斷了免疫抑制信號，使免疫細胞重新發揮抗腫瘤作用，從而使癌細胞死亡。免疫治療具有治療多種類型腫瘤的潛力。目前獲批的癌種涵蓋惡性黑色素瘤、霍奇金淋巴瘤、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、頭頸部鱗癌、尿路上皮癌、結直腸癌、腎癌、肝癌等。

然而就如化療藥和靶向藥一樣，PD- 1/PDL- 1免疫療法同樣面臨著耐藥的問題。當PD- 1耐藥之后該怎么辦？

確定是否真的耐藥

首先要明確PD- 1使用過程中是不是真的耐藥。免疫治療過程中有個專有名詞叫“假性進展”。意思是指PD- 1單抗治療中，患者影像學顯示病灶增大，按傳統療效評價標準判定為進展，然而患者后期反而出現腫瘤縮小，這種“先增后減”的模式稱之為“假性增大”。這種現象最初在黑色素瘤的免疫治療試驗中發現，隨著隨訪的延長及更多癌種的應用，才真正被大家所認知。也就是說，假性進展并不是真的耐藥。

明確耐藥類型

PD- 1免疫治療耐藥主要分三種。

靶點缺失性耐藥腫瘤不表達PDL- 1，或者沒有T淋巴細胞，這種腫瘤對PD- 1免疫治療不可能有效果。

原發耐藥這一類患者是指腫瘤微環境中有PD- L1，也有T細胞，但病人對PD- 1/PD- L1抗體治療沒有反應。這種情況比較少見。

繼發耐藥剛開始治療有反應，但在治療過程中出現疾病進展，再使用也無效，這一種才是真正的耐藥。

解決耐藥問題

PD- 1無效后更換PD- 1抗體比如K藥無效后使用O藥，部分病人仍有效，DCR（疾病控制率）為45%。或者PD1無效后試著更換成PD- L1。

免疫與放化療聯合有研究顯示，在非小細胞肺癌中吉西他濱可以和PD- 1抗體配合，發揮較好的協同作用。而放療可以在一定程度上逆轉PD-1抗體的耐藥。免疫治療聯合輔助放療，也將成為一種有效的治療模式。

更換成CTLA- 4抗體或者雙免聯合比如在非小細胞肺癌中，具有高腫瘤突變負荷的患者使用納武單抗與伊匹木單抗聯合治療，顯示出較好的效果。

如果是局部進展，可以考慮先局部治療（放療、射頻等），間隔一段時間后繼續使用原來的免疫治療藥物，有可能仍然有效。