基于數(shù)據(jù)挖掘孟如教授治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的用藥規(guī)律研究

羅昊 孟如 林麗 曹惠芬

摘要：目的?應(yīng)用中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)軟件，分析全國(guó)名中醫(yī)孟如教授治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的用藥規(guī)律。方法?將全國(guó)名中醫(yī)孟如教授自1997年4月—2010年12月期間診治的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者共計(jì)62例、263診次所涉及的503首處方錄入中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)（V2.5），采用關(guān)聯(lián)規(guī)則、聚類分析等數(shù)據(jù)挖掘方法，分析孟如教授治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的用藥規(guī)律。結(jié)果?503首處方、205味中藥中高頻使用藥物依次有甘草、防風(fēng)、薏苡仁、蒼術(shù)、當(dāng)歸、川芎、忍冬藤、赤芍、羌活、牛膝、姜黃、黃柏;中藥類別以補(bǔ)虛、清熱、活血藥為常用。核心藥物組合有蒼術(shù)-薏苡仁，防風(fēng)-羌活，黃柏-蒼術(shù)，黃柏-牛膝-蒼術(shù)-薏苡仁，赤芍-姜黃-當(dāng)歸等;推出由當(dāng)歸、赤芍、姜黃、茯苓、白芍、羌活等藥物組成的可能新方7首。結(jié)論?孟如教授治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎立足病機(jī)，以補(bǔ)氣血、養(yǎng)肝腎、強(qiáng)筋骨治本，以祛風(fēng)散寒、除濕清熱、活血通絡(luò)治標(biāo);善用名方組合，靈活妙用，標(biāo)本同治，反映出其組方用藥的經(jīng)驗(yàn)特色及規(guī)律性，對(duì)臨床具有一定的指導(dǎo)意義。

關(guān)鍵詞：類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎;痹病;數(shù)據(jù)分析;名醫(yī)經(jīng)驗(yàn);孟如

中圖分類號(hào)：R593.22?文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A?文章編號(hào)：1007-2349（2020）08-0017-06

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（Rheumatoid Arthritis，RA）是一種以炎癥性的滑膜關(guān)節(jié)病變?yōu)橹饕憩F(xiàn)的自身免疫病，具有慢性、對(duì)稱性、全身性的特點(diǎn)，后期又可累及多系統(tǒng)[1]，屬難治性疾病。中醫(yī)古籍中與之相類似的病癥如“鶴膝風(fēng)”、“白虎歷”等，歸屬中醫(yī)“痹病”范疇。

全國(guó)名中醫(yī)、云南省國(guó)醫(yī)名師孟如教授擅治RA等自身免疫性疾病，具有極為豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)及特色。本研究應(yīng)用中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)系統(tǒng)（V2.5）軟件，進(jìn)一步對(duì)孟如教授1997年4月—2010年10月間診治RA病例中所用的中藥通過(guò)頻數(shù)分析、關(guān)聯(lián)規(guī)則分析、復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類等方法進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，深入研究孟如教授治療RA的用藥規(guī)律及經(jīng)驗(yàn)特色。

1?資料與方法

1.1?處方資料來(lái)源?本研究處方資料均為孟如教授學(xué)術(shù)繼承人于1997年4月—2010年12月間跟師隨診收集保存的病例資料，共計(jì)62例、263診次，處方共503首。資料真實(shí)可靠。

1.2?分析軟件?采用中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)系統(tǒng)（V2.5）軟件，由中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所提供。[2]

1.3?數(shù)據(jù)規(guī)范?參照《中華人民共和國(guó)藥典》[3]（2015年版）及《中藥學(xué)》[4]對(duì)中藥名稱進(jìn)行規(guī)范，如“懷牛膝”統(tǒng)一為“牛膝”，“杭芍”統(tǒng)一為“白芍”，“歸尾”統(tǒng)一為“當(dāng)歸”，“苡仁”統(tǒng)一為“薏苡仁”，“旱蓮草”統(tǒng)一為“墨旱蓮”等。

1.4?建立數(shù)據(jù)庫(kù)?上述數(shù)據(jù)規(guī)范化后，將病案資料中的處方用藥信息錄入“中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)系統(tǒng)（V2.5），建立數(shù)據(jù)庫(kù)。錄入完成后，請(qǐng)他人進(jìn)行檢查，以保證數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性。

2?結(jié)果

2.1?用藥頻數(shù)統(tǒng)計(jì)結(jié)果?所涉及的503首處方中，共有中藥205味，用藥總頻數(shù)為5917，使用頻數(shù)>20的中藥有64味，詳見(jiàn)表1。

2.2?中藥類別頻數(shù)分析結(jié)果?參照《中藥學(xué)》[4]對(duì)503首處方中的205味中藥功效進(jìn)行歸類和頻數(shù)統(tǒng)計(jì)，結(jié)果詳見(jiàn)表2。

2.3?基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的用藥規(guī)律分析結(jié)果?對(duì)503條處方中205味中藥設(shè)置“支持度個(gè)數(shù)”為100（支持度約為20%）時(shí)得到核心中藥組合71個(gè)，詳見(jiàn)表3;將“置信度”設(shè)為>0.95，得到關(guān)聯(lián)規(guī)則結(jié)果33條，詳見(jiàn)表4;得到可視網(wǎng)絡(luò)化展示圖，詳見(jiàn)圖1。

2.5?基于熵方法的組方規(guī)律分析結(jié)果

2.5.1?基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類的中藥組合分析結(jié)果?將相關(guān)度設(shè)置為“8”，懲罰度設(shè)置為“2”，進(jìn)行復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類分析，得到3～5味中藥的組合有14個(gè)，詳見(jiàn)表5。

2.5.2?基于無(wú)監(jiān)督的熵層次聚類的新方分析結(jié)果?在上述關(guān)聯(lián)度分析基礎(chǔ)上進(jìn)一步通過(guò)無(wú)監(jiān)督熵層次聚類法，推算出7個(gè)可能新處方，詳見(jiàn)表6。

3?小結(jié)

本研究從用藥頻數(shù)統(tǒng)計(jì)結(jié)果（如表1）得出，孟如教授治療RA的用藥范圍較廣，所納入的503首處方中涉及中藥205味，用藥總頻數(shù)為5917次;其中使用頻數(shù)>20的中藥共64味，常用高頻用藥如甘草、防風(fēng)、薏苡仁、蒼術(shù)、當(dāng)歸、川芎、忍冬藤、赤芍、羌活、牛膝、姜黃、黃柏等，所用藥物多具祛風(fēng)散寒、除濕清熱、活血通經(jīng)、補(bǔ)氣養(yǎng)血、強(qiáng)筋補(bǔ)腎等之效。由此說(shuō)明孟如教授治療RA的用藥具有一定方向性，對(duì)中藥的選擇相對(duì)固定，而且重點(diǎn)突出。甘草在本研究中用藥頻數(shù)最高，結(jié)合孟老臨床用藥經(jīng)驗(yàn)看，該藥在治療RA的組方中多作為使藥以調(diào)和諸藥、和中緩急之用，從而減輕或緩解祛風(fēng)除濕、活血通經(jīng)類藥等對(duì)胃腸的不良刺激，以顧護(hù)脾胃之正氣。對(duì)所用中藥的類別頻數(shù)統(tǒng)計(jì)結(jié)果如表2所示，補(bǔ)虛藥應(yīng)用頻率最高，其次為清熱藥、解表藥、活血化瘀藥、祛風(fēng)濕藥。補(bǔ)虛藥中補(bǔ)氣藥、補(bǔ)血藥最常用，補(bǔ)陰藥、補(bǔ)陽(yáng)藥次之。補(bǔ)氣、補(bǔ)血藥以黃芪、白術(shù)、當(dāng)歸、白芍等為代表，補(bǔ)陰、補(bǔ)陽(yáng)藥以淫羊藿、肉蓯蓉、墨旱蓮、女貞子等為代表。清熱藥中黃柏、黃芩、忍冬藤、連翹等最為常用;解表藥中桂枝、荊芥、防風(fēng)、細(xì)辛等最為常用;活血化瘀藥中川芎、牛膝、姜黃、雞血藤、土鱉蟲(chóng)等最為常用;祛風(fēng)濕藥中威靈仙、豨薟草、伸筋草、桑枝等最為常用。孟如教授認(rèn)為，人體的陰陽(yáng)氣血不足及臟腑虧虛是RA發(fā)生的內(nèi)在因素，風(fēng)寒濕熱之邪乘虛而入，痹阻經(jīng)絡(luò)，不通則痛發(fā)為本病;本虛標(biāo)實(shí)是本病的病機(jī)特點(diǎn)，多為肝腎虧虛為本、風(fēng)寒濕熱為標(biāo)的本虛標(biāo)實(shí)證。臨床辨證應(yīng)分辨寒熱、虛實(shí)、痰阻、血瘀等[5]。統(tǒng)計(jì)結(jié)果說(shuō)明，孟如教授臨證思辨用藥準(zhǔn)確，注重補(bǔ)益氣血、滋養(yǎng)肝腎治本，祛風(fēng)散寒、除濕清熱、活血通絡(luò)等治標(biāo)。其中，清熱藥的高頻次使用反映出本病熱痹較為常見(jiàn)，這可能與云南地處西南高海拔地區(qū)、氣溫偏高，有風(fēng)夾濕夾熱等易發(fā)有一定關(guān)系。

關(guān)聯(lián)規(guī)則分析結(jié)果如表3所示，孟老治療RA的常用藥物核心組合有蒼術(shù)-薏苡仁;防風(fēng)-羌活;黃柏-蒼術(shù);黃柏-牛膝-蒼術(shù)-薏苡仁;赤芍-姜黃-當(dāng)歸;姜黃-防風(fēng)-羌活等;將“置信度”設(shè)為>0.95的藥物組合關(guān)聯(lián)規(guī)則如表4所示，前4組依次為：赤芍、羌活->防風(fēng);姜黃、羌活->防風(fēng);羌活、當(dāng)歸->防風(fēng);赤芍、姜黃、羌活->防風(fēng)等。這些藥物組合中兩藥或兩藥以上之間多為相須配伍或相使配伍，增強(qiáng)了藥效。如防風(fēng)與羌活相須配伍，加強(qiáng)祛風(fēng)除濕、散寒止痛之功;黃柏與蒼術(shù)相使配伍，二藥互制其苦寒或溫燥之性，協(xié)同發(fā)揮清熱燥濕之力;赤芍配伍姜黃、當(dāng)歸以加強(qiáng)活血、通經(jīng)、止痛之功等。從圖1的可視化網(wǎng)絡(luò)展示圖得出孟老治療RA的核心處方為“蠲痹湯”、“四妙丸”。“蠲痹湯”出自《百一選方》，由羌活、防風(fēng)、姜黃、當(dāng)歸、赤芍、黃芪、甘草組成，具有益氣和營(yíng)、祛風(fēng)除濕之功，為治痹良方，孟老臨床常用治RA屬氣血不足、兼風(fēng)濕痹阻之證;四妙丸源于《成方便讀》，由黃柏、蒼術(shù)、牛膝、薏苡仁組成，具有清熱利濕、宣痹舒筋之功，孟老臨床常用治RA屬肝腎不足、兼濕熱痹阻之證。處方用藥?kù)`活配伍、加減運(yùn)用，具體情況具體分析，體現(xiàn)出孟老的臨證組方特點(diǎn)[6]。通過(guò)應(yīng)用復(fù)雜熵聚類法的組方規(guī)律分析，推出可能新處方7首，如表6所示。其中一些新方能夠挖掘出孟老的用藥規(guī)律和特點(diǎn)，對(duì)臨床具有參考意義。如第③組新方中有“四妙丸”之方義，第⑦組新方中有“蠲痹湯”之方義，二者均為孟如教授治療RA的核心處方，一定程度上反映出孟如教授組方用藥的規(guī)律性。而第④、⑤、⑥三組新方中也分別有“骨質(zhì)增生丸”、“麻辛附子湯合麻杏薏甘湯”、“活絡(luò)效靈丹”之方義，均為孟如教授臨床常用處方[7]。此外，第③組新方中的土鱉蟲(chóng)也是孟老臨床上最擅長(zhǎng)應(yīng)用的蟲(chóng)類藥，常用于RA后期出現(xiàn)關(guān)節(jié)腫痛變形，活動(dòng)受限等癥狀，并獲顯效[7]。

從現(xiàn)代中藥藥理研究看，本研究中所有中藥的有效性和安全性具有中藥藥理學(xué)依據(jù)。如用藥頻數(shù)在前20位的藥物中，甘草對(duì)多種炎癥因子和致炎因子具有的影響作用對(duì)炎癥發(fā)揮抑制和增強(qiáng)作用[8]，還有腎上腺皮質(zhì)激素樣作用、能抑制體液免疫功能、鎮(zhèn)痛作用[9]。防風(fēng)、羌活、姜黃、豨薟草、威靈仙均有抗炎、鎮(zhèn)痛作用，其中，豨薟草還能通過(guò)調(diào)整機(jī)體免疫功能，改善局部病理反應(yīng)而達(dá)到抗風(fēng)濕作用;防風(fēng)、羌活還有解熱作用;姜黃還有神經(jīng)保護(hù)、保護(hù)胃黏膜和肝細(xì)胞作用;薏苡仁除有解熱、抗炎、鎮(zhèn)痛作用外，還有調(diào)節(jié)免疫作用;牛膝能保肝、護(hù)肝;骨碎補(bǔ)、當(dāng)歸、白芍、赤芍、川芎、威靈仙、伸筋草均有鎮(zhèn)痛作用，而骨碎補(bǔ)的鎮(zhèn)痛作用更明顯;生地黃能促進(jìn)糖皮質(zhì)激素的釋放[9]，顯著拮抗糖皮質(zhì)激素造成的腎上腺萎縮及功能下降[4]。以上藥物的抗炎、鎮(zhèn)痛、免疫抑制或調(diào)節(jié)等現(xiàn)代藥理作用，均有利于本病的治療，說(shuō)明孟如教授的臨床用藥具有明顯的針對(duì)性和有效性。另外，用藥頻數(shù)排在第36位的土鱉蟲(chóng)是所用藥中唯一藥性為“有小毒”的中藥，結(jié)合該臨床病歷資料看其用量一般為10 g，是中藥藥典的標(biāo)準(zhǔn)用量范圍，說(shuō)明孟老臨床用藥具有較高的安全性。

本研究結(jié)果客觀地反映出孟如教授辨治RA的組方用藥規(guī)律及經(jīng)驗(yàn)特色，并獲得了既往研究未獲得的新知識(shí)、新信息，為進(jìn)一步傳承研究其學(xué)術(shù)經(jīng)驗(yàn)提供了有益參考。研究發(fā)現(xiàn)的新處方部分反映出孟老辨治RA中方藥運(yùn)用的潛在隱性規(guī)律，但還需結(jié)合中醫(yī)藥理論，作進(jìn)一步的臨床驗(yàn)證。借助中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)軟件，可為深入分析、挖掘名老中醫(yī)寶貴的臨床經(jīng)驗(yàn)，進(jìn)一步傳承研究名老中醫(yī)學(xué)術(shù)思想提供一定的幫助。

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（收稿日期：2020-04-03）