吡非尼酮聯合N-乙酰半胱氨酸對具自身免疫特征的間質性肺炎的療效及對細胞因子的影響

[摘要] 目的 探究吡非尼酮聯合N-乙酰半胱氨酸治療具自身免疫特征的間質性肺炎的臨床療效及其對患者細胞因子的影響。方法 方便選擇2016年3月—2019年9月在該院就診的46例具自身免疫特征的間質性肺炎患者為研究對象，根據治療方案不同將其分為兩組，其中，對照組20例患者采用常規治療方案，研究組26例患者在常規治療的基礎上加用吡非尼酮治療，療程為6個月，比較兩組臨床療效及治療前后血清細胞因子變化水平。結果 研究組臨床總有效率92.31%，較對照組的70.00%顯著升高，差異有統計學意義（χ2=3.916，P=0.048）。治療前，兩組患者的血清細胞因子IL-4、TNF-α、IFNγ水平比較差異無統計學意義（P>0.05），但經治療后，研究組患者的血清IL-4水平明顯高于對照組，TNF-α、IFNγ水平較對照組顯著降低，差異有統計學意義（P<0.05）。治療后，研究組患者的臨床評分、胸部影像學評分、生理評分均明顯低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。結論 吡非尼酮聯合N-乙酰半胱氨酸治療具自身免疫特征的間質性肺炎效果顯著，能夠有效減輕患者的臨床癥狀，調節相關細胞因子水平，有助于延緩病情進展。

[關鍵詞] 間質性肺炎;自身免疫特征;吡非尼酮;N-乙酰半胱氨酸

[中圖分類號] R563? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1674-0742（2020）08（a）-0122-03

Effect of Pirfenidone Combined with N-acetylcysteine on Interstitial Pneumonia with Autoimmune Characteristics and its Effect on Cytokines

LIANG Li-ping

Department of Respiratory Medicine， Jiangmen Central Hospital， Jiangmen， Guangdong Province， 529030? China

[Abstract] Objective To explore the effect of pirfenidone combined with N-acetylcysteine in the treatment of interstitial pneumonia with autoimmune characteristics and its effect on patients' cytokines. Methods From March 2016 to September 2019， 46 patients with interstitial pneumonia with autoimmune characteristics in the hospital were conveniently selected as research subjects， and they were divided into 2 groups according to different treatment schemes. 20 patients in the control group were treated with conventional treatment schemes. 26 patients in the study group were treated with pirfenidone in addition to conventional treatment. The clinical efficacy and the changes of serum cytokines before and after treatment were compared between the two groups. Results The total clinical effective rate in the study group was 92.31%， which was significantly higher than the control group's 70.00%，the difference was statistically significant （χ2=3.916， P=0.048）. Before treatment，there were no statistically significant difference in serum cytokine IL-4， TNF-α and IFNγ levels between the two groups of patients （P>0.05），but after treatment， the serum IL-4 levels in the study group were significantly higher tha control group，and the levels of TNF-α and IFNγ were significantly lower than control group，the difference was statistically significant （P<0.05）. After treatment，the clinical scores，chest imaging scores and physiological scores of the study group were significantly lower than control group，the difference was statistically significant （P<0.05）. Conclusion Pirfenidone combined with N-acetylcysteine has a significant effect on the treatment of interstitial pneumonia with autoimmune characteristics， which can effectively reduce the clinical symptoms of patients， regulate the levels of related cytokines and delay the progression.

[Key words] Interstitial pneumonia; Autoimmune characteristics; Pirfenidone; N-acetylcysteine

具自身免疫特征的間質性肺炎（IPAF）是近年才提出的一種疾病名稱，其與“肺部優勢結締組織病伴有自身免疫特征的間質性疾病”、“結締組織病相關間質性肺疾病”等基本類似，病理特點主要為機化性肺炎、非特異性間質性肺炎、淋巴細胞性間質性肺炎等，臨床癥狀也無特異性，復雜多樣，故該病在臨床上的診治難度較大。在治療方面，除了進行肺移植手術外，最常用的治療方案是應用免疫抑制劑、糖皮質激素等藥物長期控制病情，但長時間應用免疫抑制劑、糖皮質激素有可能會出現不同程度的不良反應，具有一定的局限性。吡非尼酮是一種新型的抗纖維化藥物，目前已有研究證實此藥具有抗纖維化、抗炎作用，能夠延緩間質性肺炎患者的病情。另有研究發現[1]，N-乙酰半胱氨酸不僅可以稀釋粘稠痰液，緩解呼吸困難癥狀，還具有較好的抗氧化、免疫調節作用，對肺部疾病患者的肺功能有一定的保護作用。該研究方便選擇2016年3月—2019年9月該院46例IPAF患者進行對照試驗，探討吡非尼酮聯合N-乙酰半胱氨酸治療的臨床療效以及對患者細胞因子的影響，現報道如下。

1? 資料與方法

1.1? 一般資料

方便選擇在該院就診的46例IPAF患者為研究對象，結合臨床癥狀、實驗室檢查以及影像學檢查確診，并符合IPAF的相關診斷標準，無嚴重心肝腎臟器疾病，患者對該研究內容知情，自愿參與，簽訂了同意書;排除入選前1個月內應用過皮質類固醇和免疫抑制劑，或伴有慢阻肺、支氣管哮喘、支氣管擴張、全身感染性疾病者。根據治療方案不同將研究對象分為兩組，其中，對照組（n=20）有男12例，女8例;年齡42～78歲，平均（55.43±9.18）歲;病程15 d～36個月，平均（13.02±5.47）個月。研究組（n=26）有男16例，女10例;年齡45～79歲，平均（55.19±9.40）歲;病程22 d～30個月，平均（13.67±4.93）個月，兩組基線資料對比差異無統計學意義（P>0.05）。該研究獲得該院醫學倫理委員會審批同意。

1.2? 方法

對照組采用常規治療方案，主要包括：①強的松片（國藥準字H33021207，規格5 mg/片）口服，第1個月劑量0.5 mg/（kg·d），第2、3個月減量為0.25 mg/（kg·d），第4～6個月減量為0.1 mg/（kg·d）維持用藥。②硫唑嘌呤（批準文號H20170288，規格50 mg/片）口服，起始劑量50 mg/d，1個月根據患者病情以2 mg/（kg·d）維持用藥治療6個月。③N-乙酰半胱氨酸（國藥準字H20030732，規格0.2 g/袋）口服， 3袋/次， 3次/d，連續用藥6個月。研究組在常規治療的基礎上加用吡非尼酮（國藥準字H20133376，規格100 mg/粒）治療，口服，起始200 mg/次，3次/d，2周后加量至400 mg/次，3次/d，6周后加量至600 mg/次，3次/d，維持治療6個月。

1.3? 觀察項目

①對比兩組的臨床治療總有效率。療效評定標準[2]：顯效：經治療后，臨床癥狀及肺部CT異常影像占比較治療前顯著減少，肺功能及患者的活動能力顯著提高;好轉：經治療后，患者的癥狀、肺部CT異常影像均略有減輕，且肺功能、活動能力也略有增強;無效：經治療后病情無改善，甚至出現惡化。②對比治療前、治療后6個月兩組血清細胞因子IL-4、TNF-α、IFNγ水平變化情況。③對比治療前后兩組患者臨床癥狀-胸部影像學-生理評分情況。其中，臨床癥狀評分包括咳嗽、咯痰、胸痛、呼吸困難癥狀的嚴重程度，0分無癥狀，2分輕度，4分中度，6分重度，總分為各癥狀得分之和。胸部影像評分：采用高分辨率CT圖像對患者的肺實質炎癥浸潤程度及范圍、蜂窩樣肺變化、有無肺動脈高壓等進行綜合評分，總分20分，分值越高病變程度愈嚴重。生理評分主要是對患者的動脈血氧分壓、一氧化碳彌散量、肺總量進行評分，分值愈高生理狀態愈差。

1.4? 統計方法

采用SPSS 23.0統計學軟件對研究數據進行統計分析，其中計數資料以頻數和百分比（%）表示，進行χ2檢驗;計量資料以（x±s）表示，進行t檢驗， P<0.05為差異有統計學意義。

2? 結果

2.1? 兩組臨床療效對比

研究組臨床總有效率92.31%，較對照組的70.00%顯著升高，差異有統計學意義（χ2=3.916，P=0.048），見表1。

2.2? 兩組治療前后細胞因子水平對比

治療前，兩組的血清細胞因子IL-4、TNF-α、IFNγ水平比較差異無統計學意義（P>0.05），但經治療后，研究組的血清IL-4水平明顯高于對照組，TNF-α、IFNγ水平較對照組顯著降低，差異有統計學意義（P<0.05），見表2。

2.3? 兩組治療前后臨床癥狀-影像-生理評分對比

治療前，兩組的臨床評分、胸部影像學評分、生理評分差異無統計學意義（P>0.05），但經治療后，研究組上述各項評分均明顯低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05），見表3。

3? 討論

在臨床上，IPAF患者存有風濕免疫疾病的臨床特征，但其不可被診斷結締組織病相關間質性肺炎，主要是肺纖維化、風濕免疫疾病的交叉區域。對于該病的治療，臨床常用治療方案是糖皮質激素抗炎、免疫抑制劑調節機體免疫狀態，以使機體對疾病產生恰當的應答，控制病情進展，但上述兩種藥物不良反應較大，治療效果并不太理想。近年隨著臨床對IPAF深入研究，有研究發現應用N-乙酰半胱氨酸治療IPAF效果較好，其屬于抗氧化藥物的一種，能夠有效清除體內氧自由基，阻止炎癥物質分泌活性氧，進而增強病變細胞的抗氧化能力，降低細胞受損程度，同時該藥還存有抗白細胞積聚的作用，能夠顯著減輕機體炎癥反應[3]。但有學者提出[4]，在應用糖皮質激素和免疫抑制劑治療IPAF的同時，可考慮適時試用抗纖維化治療，以期最大程度的保持肺功能穩定，延緩病情惡化。吡非尼酮是抗纖維化藥物的一種新藥，其主要作用機理是通過下調血小板源性生長因子、結締組織生長因子、轉化生長因子-β等細胞因子的表達水平，以抑制成纖維細胞增殖分化，阻止Ⅰ型、Ⅲ型膠原分泌生成，進而促使膠原分解而發揮抗纖維化的作用[5]。該研究將吡非尼酮聯合N-乙酰半胱氨酸應用于IPAF治療中，結果顯示，研究組臨床總有效率92.31%較對照組的70.0%顯著升高（χ2=3.916，P=0.048），且患者治療后的臨床癥狀-影像學-生理評分也較對照組有顯著的改善，與原慶等[6]研究結果類似，其研究中吡非尼酮組治療有效率92.68%（38/41），明顯高于對照組的75.61%（31/41），差異有統計學意義（χ2=4.479，P=0.034），說明了吡非尼酮聯合N-乙酰半胱氨酸治療IPAF是有效的。

此外，有文獻報道[7]，機體存有的趨化因子、生長因子、細胞因子等生物活性因子異常表達在IPAF疾病發生、發展過程中可起著促成疾病或加速病情惡化的作用。也有研究報道[8]，Th1/Th2平衡狀態在IPAF疾病發展中有著重要的作用，又因IFNγ、TNF-α為Th1細胞分泌的標志性細胞因子，IL-4為Th2細胞的主要細胞因子之一，故機體血清IL-4、TNF-α、IFNγ含量可直接反映出Th1/Th2狀況，故檢測IPAF患者血清IL-4、TNF-α、IFNγ含量對于判斷療效或預測患者預后轉歸具有積極的作用。該研究中，研究組患者治療后的血清IL-4水平明顯高于對照組，TNF-α、IFNγ水平較對照組顯著降低，表明了吡非尼酮聯合N-乙酰半胱氨酸治療IPAF能夠調控機體細胞因子含量，利于改善患者預后。

綜上所述，吡非尼酮聯合N-乙酰半胱氨酸治療具自身免疫特征的間質性肺炎效果顯著，能夠有效減輕患者的臨床癥狀，調節相關細胞因子水平，有助于延緩病情進展。

[參考文獻]

[1]? 楊曉娟，任淑芳.N-乙酰半胱氨酸聯合醋酸潑尼松治療特發性肺間質纖維化的效果及對肺功能的影響[J].臨床醫學研究與實踐，2019，4（15）：31-33.

[2]? 高麗，云春梅，孫德俊.結締組織病相關間質性肺病的診治策略[J].國際呼吸雜志，2016，36（24）：1898-1901.

[3]? 王喜蓮.大劑量N-乙酰半胱氨酸對特發性肺間質纖維化患者肺纖維化及氧化應激的影響[J].國際醫藥衛生導報，2019，25（16）：2783-2786.

[4]? 周曉蕾，湯兵祥，于洪濤，等.吡非尼酮治療特發性肺纖維化2例及文獻復習[J].河南醫學研究，2018，27（16）：2951-2953.

[5]? 孫宇新，黃慧.尼達尼布聯合吡非尼酮治療特發性肺纖維化的INJOURNEY研究[J].中華結核和呼吸雜志，2018，41（5）：339.

[6]? 原慶，劉建，郭麗婭，等.具有自身免疫特征的間質性肺炎患者中西醫臨床信息分析[J].中國中醫基礎醫學雜志，2018，24（8）：1106-1108.

[7]? 楊錫光，陳衛松，徐繼林，等.結締組織疾病相關性間質性肺疾病186例臨床特點分析[J].中華全科醫師雜志，2019，18（3）：250-255.

[8]? 陳健聰，吳錫平.具有自身免疫特征的間質性肺炎的特點[J].國際呼吸雜志，2018，38（4）：306-310.

（收稿日期：2020-05-09）

[作者簡介] 梁麗萍（1980-），女，廣東江門人，碩士，副主任醫師，研究方向：呼吸內科。