抗結(jié)核藥物不良反應(yīng)情況及影響因素分析

邵根霞 甄利波 金露青

[摘要] 目的 探討抗結(jié)核藥物不良反應(yīng)情況及影響因素。 方法 選擇2017年12月～2019年12月在醫(yī)院診斷治療的初治結(jié)核病患者為研究對象，根據(jù)是否發(fā)生抗結(jié)核藥物不良反應(yīng)分為不良反應(yīng)組與無不良反應(yīng)組，統(tǒng)計學(xué)分析影響抗結(jié)核藥物不良反應(yīng)相關(guān)因素。 結(jié)果（1）264例患者中，125例發(fā)生抗結(jié)核藥物不良反應(yīng)，占47.35%。關(guān)聯(lián)性評價為肯定的6例，判定為很可能的31例，判定為可能的88例。（2）單因素分析結(jié)果顯示：飲酒、HBsAg陽性、ALT>正常上限≤2×正常上限、ALT>2×正常上限、AST>2×正常上限、BUN>正常上限的患者不良反應(yīng)組發(fā)生率更高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。（3）多因素分析結(jié)果顯示：HBsAg陽性、ALT>正常上限≤2×正常上限、ALT>2×正常上限、AST>2×正常上限、BUN>正常上限是抗結(jié)核藥不良反應(yīng)的獨立危險因素（P<0.05）。并且ALT水平越高，患者不良反應(yīng)風(fēng)險越大（OR=4.225）。 結(jié)論 抗結(jié)核藥物不良反應(yīng)發(fā)生率較高，患者肝功能指標(biāo)異常、腎功能指標(biāo)異常、HBsAg陽性是抗結(jié)核藥物不良反應(yīng)的獨立危險因素，在臨床工作中要重視乙肝、肝功能異常、腎功能異常的患者，盡量選擇相對安全的藥物，同時應(yīng)注意定期復(fù)查肝腎功能。

[關(guān)鍵詞] 抗結(jié)核藥物;不良反應(yīng);肝功能;腎功能

[中圖分類號] R521 ? ? ? ? ?[文獻標(biāo)識碼] B ? ? ? ? ?[文章編號] 1673-9701（2020）24-0120-04

[Abstract] Objective To explore the adverse reactions and influencing factors of anti-tuberculosis drugs. Methods The newly diagnosed and treated tuberculosis patients in the hospital from December 2017 to December 2019 were selected as the research object， and they were divided into the adverse reaction group and the non-adverse reaction group according to whether the adverse reaction of anti-tuberculosis drugs occurred. Factors related to adverse reactions. The factors related to adverse reactions of anti-tuberculosis drugs were statistically analyzed. Results （1） 125 out of 264 patients developed adverse reactions of anti-tuberculosis drugs， accounting for 47.35%. There were 6 cases where the relevance evaluation was affirmative， 31 cases were judged as very likely， and 88 cases were judged as possible. （2） The results of univariate analysis showed that the incidence of adverse reactions in patients with alcohol consumption， HBsAg positive， ALT>upper limit of normal value≤2×upper limit of normal value， ALT>2×upper limit of normal value， AST>2×upper limit of normal value， BUN>upper limit of normal value was higher， and the difference was statistically significant（P<0.05）.（3）The results of multivariate analysis showed that HBsAg positive， ALT> upper limit of normal value≤2× upper limit of normal value， ALT> 2×upper limit of normal value， AST> 2× upper limit of normal value， BUN> upper limit of normal value were independent risk factors for adverse reactions of anti-tuberculosis drugs（P<0.05）. And the higher the ALT level， the greater the risk of adverse reactions（OR=4.225）. Conclusion The incidence of adverse reactions of anti-tuberculosis drugs is high. Abnormal liver function indexes， abnormal renal function indexes， and positive HBsAg are independent risk factors for adverse reaction of anti-tuberculosis drugs. In clinical work， we should pay attention to hepatitis B， liver function abnormalities， and kidney function abnormalities patients， try to choose relatively safe drugs， and should pay attention to regular review of liver and kidney function.

[Key words] Anti-tuberculosis drugs; Adverse reactions; Liver function; Kidney function

結(jié)核病是全球重要的公共衛(wèi)生問題，中國在22個結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國家中位居第二，近年來全球結(jié)核病發(fā)病率上升趨勢出現(xiàn)逆轉(zhuǎn)，而耐藥肺結(jié)核的流行成為抗結(jié)核治療的重要的挑戰(zhàn)之一。目前對耐藥結(jié)核病的預(yù)防也越來越受到重視，同時耐藥結(jié)核的預(yù)防同樣遵循早期、聯(lián)合、適量、規(guī)律、全程的肺結(jié)核治療原則。國家基本藥物文本規(guī)定抗結(jié)核藥物（含復(fù)合劑）共11種。包括異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、對氨基水楊酸鈉、乙胺丁醇、利福噴汀、鏈霉素、丙硫異煙胺及異煙肼利福平吡嗪酰胺，異煙肼利福平和異煙肼對氨基水楊酸鈉復(fù)合制劑。而這些藥物均會有不同程度的不良反應(yīng)情況發(fā)生，影響患者服藥的依從性，進而影響抗結(jié)核治療[1，2]。本文分析抗結(jié)核藥物的不良反應(yīng)情況及影響因素，以期為臨床治療提供參考，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2017年12月～2019年12月在醫(yī)院診斷治療的初治結(jié)核病患者為研究對象進行回顧性分析。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合結(jié)核病的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]，初治或復(fù)制肺結(jié)核，正規(guī)、足量、聯(lián)合治療;臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：因其他原因?qū)е轮委熤袛唷⑹гL等;合并有免疫系統(tǒng)疾病;合并HIV/AIDS感染;合并神經(jīng)系統(tǒng)疾病;哺乳期或妊娠期患者。共有264例患者納入研究。其中男186例，女78例。年齡：18～35歲88例，36～50歲90例，≥60歲86例。

1.2 方法

記錄患者一般資料、臨床資料臨床及不良反應(yīng)情況。一般資料包括性別、年齡、婚姻、吸煙、飲酒等;臨床資料包括高血壓、糖尿病、乙肝等病史等;是否用護胃藥物，是否用保肝藥物;記錄患者肝功能、腎功能指標(biāo)水平。藥物不良反應(yīng)判斷[4]：在治療過程中對抗結(jié)核藥物藥品不良反應(yīng)情況進行分析，并評價抗結(jié)核藥物與不良反應(yīng)的關(guān)聯(lián)性，關(guān)聯(lián)性結(jié)果分為肯定、很可能、可能、可能無關(guān);本研究將評價為肯定、很可能、可能、記為抗結(jié)核藥相關(guān)不良反應(yīng)。根據(jù)是否發(fā)生不良反應(yīng)，分為不良反應(yīng)組與無不良反應(yīng)組，單因素及多因素分析影響抗結(jié)核藥不良反應(yīng)發(fā)生的相關(guān)因素。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS20.0統(tǒng)計學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進行分析，計數(shù)資料采用χ2檢驗。多因素分析采用Logistic回歸分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 抗結(jié)核藥不良反應(yīng)發(fā)生率

264例患者中125例發(fā)生發(fā)生抗結(jié)核藥物不良反應(yīng)，占47.35%。關(guān)聯(lián)性評價為肯定的6例，判定為很可能的31例，判定為可能的88例。其中肝損傷比例最高，64例，占51.2%，其次為20例出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)，占16.0%。其他不良反應(yīng)還有皮疹、肢體麻木感、白細(xì)胞減少、腎功能指標(biāo)異常等41例占32.8%。

2.2 抗結(jié)核藥不良反應(yīng)影響因素單因素分析

單因素分析結(jié)果顯示：飲酒、HbsAg陽性、ALT>正常上限≤2×正常上限、ALT>2×正常上限（男性正常范圍：5～40 U/L，女性正常范圍：5～35 U/L）、AST>2×正常上限（正常值：8～40 U/L）、BUN>正常上限（血尿素氮BUN正常值為：3.2～6.0 mmol/L）的患者不良反應(yīng)組發(fā)生率更高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

2.3 抗結(jié)核藥不良反應(yīng)影響因素多因素分析

將單因素分析有意義的項目作為自變量，發(fā)生不良反應(yīng)作為因變量進行多因素分析，結(jié)果顯示：HBsAg陽性、ALT>正常上限≤2×正常上限、ALT>2×正常上限、AST>2×正常上限、BUN>正常上限是抗結(jié)核藥不良反應(yīng)的獨立危險因素（P<0.05）。并且ALT水平越高，患者不良反應(yīng)風(fēng)險越大（OR=4.225）。見表2。

3 討論

目前臨床上常用的抗結(jié)核藥主要分為殺菌劑和抑菌劑兩大類。殺菌劑有異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇等;抑菌劑主要有對氨基水楊酸、氨硫脲、卷曲霉素、乙硫異煙胺等。抗結(jié)核藥物的不良反應(yīng)一直是困擾臨床醫(yī)生的問題，治療過程中，及時發(fā)現(xiàn)，減輕或排除不良反應(yīng)，對確保治療效果、減輕患者痛苦均具有重要的意義。抗結(jié)核藥物發(fā)生的不良反應(yīng)主要包括毒性反應(yīng)、副作用、變態(tài)反應(yīng)及特異質(zhì)反應(yīng)四種[5，6]。毒性反應(yīng)是藥物對器官及組織的直接損害或刺激，可因蛋白合成酶系受抑制，也可與宿主原有的遺傳缺陷或病理狀態(tài)有關(guān)而引起，如用藥劑量過大，時間過久，而引起機體功能失調(diào)或組織病理變化，稱藥物的毒性反應(yīng)[7，8]。例如EMD對視神經(jīng)、SM對第八對顱神經(jīng)的損害。抗結(jié)核時聯(lián)合用藥時間相對較長，更容易發(fā)生毒副反應(yīng)。副作用是在治療過程中，藥物引起的與治療目的無關(guān)的作用，是藥物本身的藥理作用[9，10]。變態(tài)反應(yīng)主要是過敏反應(yīng)，個體對藥物反應(yīng)方面不同于一般人的反應(yīng)[11]。特異質(zhì)反應(yīng)是由個體單基因遺傳所決定的，表現(xiàn)有少數(shù)遺傳缺陷的人在特定生物化學(xué)（蛋白酶）功能方面的缺損，造成對藥物的反應(yīng)異常[12]。

抗結(jié)核藥物主要的不良反應(yīng)包括肝損害、皮疹、胃腸道反應(yīng)、神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂，其中以抗結(jié)核藥物相關(guān)性肝損害最為嚴(yán)重[13，14]。在抗結(jié)核藥物種，異煙肼相對安全，毒副作用較少，常規(guī)劑量發(fā)生不良反應(yīng)較少，主要有末梢神經(jīng)炎、中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，因此臨床上有精神病史、癲癇病史者慎用;肝損害，可引起一過性ALT水平升高，偶爾會發(fā)生黃疸;內(nèi)分泌失調(diào)以及變態(tài)反應(yīng)等。利福平的過敏反應(yīng)發(fā)生率相對較高，患者可出現(xiàn)寒戰(zhàn)、高熱、頭痛、關(guān)節(jié)疼痛等反應(yīng)，也會出現(xiàn)皮疹、表細(xì)胞減少、血小板減少、全血減少;胃腸道反應(yīng);肝損害，導(dǎo)致氨基轉(zhuǎn)移酶水平升高，少數(shù)患者出現(xiàn)黃疸、肝腫大等嚴(yán)重肝損害[15-17]。利福平有一定的致畸作用，孕早期孕婦禁用，孕6個月后慎用。其他還有血液系統(tǒng)反應(yīng)、類赫氏反應(yīng)等。吡嗪酰胺主要有關(guān)節(jié)痛、高尿酸血癥，肝毒性及胃腸道反應(yīng)，與劑量有一定相關(guān)性，目前的常規(guī)劑量副作用相對較少;其他還有過敏反應(yīng)等[18]。乙肝丁醇不良反應(yīng)主要是視神經(jīng)損害，末梢神經(jīng)炎及過敏反應(yīng)等，后者較少見，其他還有誘發(fā)癲癇發(fā)作，精神障礙，低價低鈣血癥等[19]。鏈霉素的不良反應(yīng)主要有對第八對顱神經(jīng)損害，腎臟損害，過敏反應(yīng)等。在本次研究中，肝損害比例最高，占51.2%。特別是本身有慢性肝病等危險因素的高危患者，罹患結(jié)核病后治療更為困難。在本次影響因素分析中也顯示，HBsAg陽性、肝功能指標(biāo)異常是抗結(jié)核藥不良反應(yīng)的獨立危險因素。胃腸道反應(yīng)也是常見不良反應(yīng)，在本次研究中，患者胃腸道反應(yīng)占比僅低于肝損害，位居第二。而本研究顯示，服用護肝藥物以及護胃藥物并沒有明顯地減少相關(guān)不良反應(yīng)情況，具體原因還不清楚，期待今后的研究中增加樣本量，分析護肝藥物以及護胃藥物對抗結(jié)核藥物不良反應(yīng)的影響。腎功能損害也是常見不良反應(yīng)，在本次研究中也顯示，BUN水平升高也是結(jié)核藥不良反應(yīng)的獨立危險因素。陳威濤等[20]研究顯示，患者的年齡、民族、肝病史以及藥物過敏史與藥物不良反應(yīng)相關(guān)，在該研究中，隨著年齡的增加，不良反應(yīng)增加，這與本次研究結(jié)果不一致，本次研究年齡與患者的不良反應(yīng)沒有顯著差異;另外，在該研究中，藏族、回族患者與漢族比較，不良反應(yīng)發(fā)生率更低一些，本研究并沒有對民族進行分析，因納入的患者樣本量較少，主要以漢族為主，因此未對民族進行分析;在該研究中，肝病史患者藥物不良發(fā)硬發(fā)生率更高，這與本次研究結(jié)果相似。

預(yù)防與降低常規(guī)抗結(jié)核治療的不良反應(yīng)及對慢性肝病患者實施核實的抗結(jié)核方案是治療成功的關(guān)鍵。對于胃腸道不良反應(yīng)，可通過調(diào)整服藥時間，例如飯前服用改為飯后服用，適當(dāng)岔開服用時間，避免空腹時用藥，對于較嚴(yán)重的胃腸道反應(yīng)可停用抗結(jié)核藥物，待胃腸道功能恢復(fù)正常后，可再重新調(diào)整化療方案，選擇對胃腸道反應(yīng)較小的藥物或者可用其他給藥方式給藥。部分肝損害患者可能首先表現(xiàn)的是胃腸道不良反應(yīng)，因此在臨床工作中一定要注意鑒別。肝損害通常出現(xiàn)在治療后2～3個月，在一線抗結(jié)核藥中，利福平導(dǎo)致的肝損害發(fā)生率較高，甚至可導(dǎo)致暴發(fā)性肝衰竭。ALT低于正常值3倍的患者，可在保肝治療下，繼續(xù)治好了，并嚴(yán)密監(jiān)測肝功能，如果肝功能損害程度進一步加重，需要停相關(guān)抗結(jié)核藥物。ALT超過正常值3倍以上的患者應(yīng)停掉相關(guān)藥物，給予保肝治療。肝功能異常班正在與黃疸者，需停藥，并給予護肝、退黃處理。重度黃疸患者需要人工肝搶救性治療。對于肝損害伴有皮疹、關(guān)節(jié)炎等變態(tài)反應(yīng)者也應(yīng)停藥處理。帶肝功能恢復(fù)正常后再考慮繼續(xù)治療，并替換掉肝損害可能性較大的藥物。對于出現(xiàn)周圍神經(jīng)炎的患者，可通過口服維生素B6治療，嚴(yán)重不耐受者需要停藥。一旦發(fā)生過敏反應(yīng)，需要立即停藥，并給予抗過敏治療，恢復(fù)后，對治療有重要作用的抗結(jié)核藥物在嚴(yán)密監(jiān)控下逐個加用，從引起過敏反應(yīng)可能性最小的藥物加起，直到剔除致敏藥物。高尿酸血癥的患者主要通過合理飲食，避免食用高嘌呤食物，多飲水，止痛藥對癥處理等，對于癥狀嚴(yán)重，血尿酸高的患者需要停藥處理。發(fā)生視神經(jīng)損害、耳毒性損害的患者，一旦確診，應(yīng)立即停藥，并給予相應(yīng)治療。腎功能損害的患者，輕度的損害停藥后可恢復(fù)，嚴(yán)重的損害除了停藥，應(yīng)積極保護腎功能治療。

綜上所述，抗結(jié)核藥物不良反應(yīng)發(fā)生率較高，患者肝功能指標(biāo)異常、腎功指標(biāo)異常、HBsAg陽性是抗結(jié)核藥物不良反應(yīng)的獨立危險因素，在臨床工作中要重視乙肝、肝功能異常、腎功能異常的患者，盡量選擇相對安全的藥物，同時應(yīng)注意定期復(fù)查肝腎功能。

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（收稿日期：2020-04-06）