冬凌草甲素抗腫瘤作用機制研究進展

許尚虞 蔡銘 李威

[摘要] 冬凌草甲素（Oridonin）是冬凌草主要的有效活性成分，是一種介殼杉烯四環(huán)二萜類化合物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)為C20H26O7。大量實驗資料證明，冬凌草甲素能通過抑制腫瘤細(xì)胞增殖周期、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡、誘導(dǎo)自噬性細(xì)胞死亡、降低端粒酶活性、增強其他化療藥的療效等途徑抑制多種腫瘤的生長，本文將介紹冬凌草甲素抗腫瘤研究的進展。

[關(guān)鍵詞] 冬凌草甲素;抗腫瘤;凋亡;細(xì)胞周期;自噬

[中圖分類號] R285 ? ? ? ? ?[文獻標(biāo)識碼] A ? ? ? ? ?[文章編號] 1673-9701（2020）24-0183-04

[Abstract] Oridonin is the main active component of rabdosia rubescens. It is a kind of meso taxon tetracyclic diterpenoids with the chemical structure of C20H26O7. It was proved by extensive studies that oridonin can inhibit the growth of a variety of tumors by inhibiting tumor cell proliferation cycle，inducing tumor cell apoptosis and autophagic cell death，reducing telomerase activity，and enhancing the efficacy of other chemotherapy drugs. This paper will introduce the research progress of antitumor mechanism of oridonin.

[Key words] Oridonin;Antitumor;Apoptosis;Cell cycle;Autophagic

冬凌草[Rabdosia rubescens（Hemsl.）Hara]為唇形科香茶菜屬植物碎米亞的一種藥用植物，其莖、葉可供藥用，具有消炎止痛、清熱去火、疏通氣血、抗腫瘤之功效。冬凌草含有冬凌草甲素、冬凌草乙素、熊果酸、迷迭香酸、氨基酸等物質(zhì)，其中有效活性成分報道最多是冬凌草甲素（Oridonin），是屬于介殼杉烯（Ent-kaurene）四環(huán)二萜類的天然含碳化合物， 其化學(xué)結(jié)構(gòu)為C20H26O7[1]。據(jù)研究試驗表明，冬凌草甲素能明顯的抑制腫瘤細(xì)胞的生長，如口腔癌、乳腺癌、食道癌、白血病、肝癌、卵巢癌等多種惡性腫瘤[2-7]，本文將介紹冬凌草甲素抗腫瘤研究的進展。

1 抑制腫瘤細(xì)胞增殖周期

細(xì)胞增殖與細(xì)胞分裂周期相關(guān)，冬凌草甲素可通過抑制腫瘤細(xì)胞分裂相關(guān)蛋白的表達，阻止細(xì)胞分裂，抑制細(xì)胞增殖，從而起到抗腫瘤作用。研究表明，采用冬凌草甲素處理人卵巢癌細(xì)胞SKOV3細(xì)胞，可以觀察到S期的腫瘤細(xì)胞明顯增多，而G1期的腫瘤細(xì)胞無明顯增多，而在人卵巢癌細(xì)胞A2780細(xì)胞中，可以看到G1期的腫瘤細(xì)胞明顯增多，而S期和G2期的腫瘤細(xì)胞明顯減少，因此表明人卵巢癌細(xì)胞在冬凌草甲素作用下，能使腫瘤細(xì)胞停留在G1/S期，抑制腫瘤細(xì)胞增殖[8]。在冬凌草甲素的作用下，流式細(xì)胞術(shù)分析可以檢測到神經(jīng)母細(xì)胞瘤NB41A3細(xì)胞明顯停滯在G2/M期，同時還發(fā)現(xiàn)可以改變腫瘤細(xì)胞周期蛋白cyclin-B1和磷酸-組蛋白H3（Ser10）的表達[9]。因此，冬凌草甲素可以改變Cyclin-B1等腫瘤細(xì)胞分裂相關(guān)蛋白的表達，抑制腫瘤細(xì)胞分裂，減少腫瘤細(xì)胞的增殖，從而起到抗腫瘤的作用。

2 誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡

細(xì)胞凋亡是一種為了維護細(xì)胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，在基因調(diào)控下，自發(fā)有序的死亡。傳統(tǒng)形態(tài)學(xué)意義上的凋亡具有細(xì)胞皺縮、核固縮、核碎裂、質(zhì)膜空泡以及凋亡小體形成等特點[10]。以下幾種細(xì)胞凋亡方式與冬凌草甲素誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡有關(guān)。

2.1死亡受體途徑即外在凋亡途徑

又稱經(jīng)典途徑，死亡受體（Death receptors，DRs）是腫瘤壞死因子（TNF）受體超級家族的一部分，含有死亡域（Death domain，DD）是其共同特點。常見的受體有Fas、TRAILR1、TNFR1等，通過與相應(yīng)配體結(jié)合，傳遞凋亡的信號傳導(dǎo)，通過受體跨膜蛋白向細(xì)胞內(nèi)傳遞凋亡信號，通過死亡效應(yīng)區(qū)募集與caspase-8前體結(jié)合，形成所謂的誘導(dǎo)死亡信號復(fù)合體（DISC），然后通過調(diào)節(jié)Bcl-2/Bid蛋白的比值或直接激活caspase-3、-6、-7來傳達死亡信號[11]。有研究證明，小鼠單核巨噬細(xì)胞RAW264.7細(xì)胞及T細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病（Jurkat細(xì)胞）在冬凌草甲素的作用下，可以通過抑制TNF-α和阻斷NF-κB的活性促進癌細(xì)胞凋亡[12]。膽囊癌細(xì)胞可以在冬凌草甲素的作用下，能通過增加Bax/Bcl-2的比例，抑制NF-κBDNA復(fù)合物的活性，同時激活caspase-3，促進腫瘤細(xì)胞的凋亡[13]。

2.2 線粒體途徑（又稱內(nèi)在凋亡途徑）

線粒體是細(xì)胞ATP產(chǎn)生的主要場所，為細(xì)胞提供能量的主要細(xì)胞器，而調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡是其第二大功能，細(xì)胞是否能夠存活與線粒體的功能正常與否密切相關(guān)。研究證明腫瘤細(xì)胞的多種發(fā)病機制與線粒體有關(guān)，在腫瘤的發(fā)生和發(fā)展過程中，線粒體發(fā)揮著極為重要的作用，能夠影響腫瘤的增殖、分化、凋亡等。線粒體介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡途徑是指細(xì)胞在凋亡信號的誘導(dǎo)下，線粒體外膜的破壞或線粒體內(nèi)膜轉(zhuǎn)換孔開放改變膜的通透性，可使線粒體釋放細(xì)胞色素C入細(xì)胞胞質(zhì)，從而引起半胱氨酸天冬氨酸特異性蛋白酶caspase的活化和DNA的降解直接引起細(xì)胞凋亡。線粒體凋亡途徑與Bcl-2家族的相關(guān)蛋白調(diào)控密切相關(guān)，主要是由抗凋亡蛋白（如Bcl-2、Bcl-w、Bcl-XL）和促凋亡蛋白（如Bax、Bak、Bid）組成，Bcl-2蛋白可促使線粒體膜上相關(guān)轉(zhuǎn)換孔的開放，使線粒體的通透性增高，從而激活其下游的效應(yīng)蛋白caspase引起細(xì)胞凋亡[14]。

大量實驗研究證明，冬凌草甲素可以明顯的阻止腫瘤細(xì)胞的增長，通過線粒體依賴的凋亡途徑，誘導(dǎo)不同腫瘤細(xì)胞系的細(xì)胞凋亡，包括骨肉瘤、食道癌細(xì)胞等[4，15]。實驗證明，經(jīng)過冬凌草甲素處理，可以出現(xiàn)傳統(tǒng)意義上細(xì)胞凋亡的病理學(xué)改變，如細(xì)胞皺縮、核固縮、核碎裂、質(zhì)膜空泡以及凋亡小體形成等。可以下調(diào)抗凋亡蛋白Bcl-2和Bcl-XL以及上調(diào)促凋亡蛋白Bax和 Bid，改變抗凋亡蛋白和促凋亡蛋白之間的平衡，進而改變線粒體膜的通透性，促進線粒體內(nèi)的細(xì)胞色素C，AIF和能抑制線粒體凋亡抑制蛋白（IAP）表達的Smac釋放到腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)，促進多聚腺苷酸二磷酸核糖聚合酶（PARP）裂解，促進腫瘤細(xì)胞凋亡。同時，線粒體內(nèi)的細(xì)胞色素C進入胞質(zhì)中，還可以促進caspase-9前體和凋亡蛋白酶激活劑-1（APAF-1）聚集形成凋亡小體，激活caspase-3和PARP，增進腫瘤細(xì)胞凋亡[15]。有文獻表明冬凌草甲素可能是一種潛在的治療白血病的分子靶向藥物[16]，t（8;21）白血病腫瘤細(xì)胞在冬凌草甲素的作用下，能裂解細(xì)胞內(nèi)的AML1-ETO蛋白，增強硫氧還蛋白還原酶、谷胱甘肽和硫氧還蛋白三者之間彼此的影響，氧自由基活性增強，激活caspase-3，促進t（8;21）白血病腫瘤細(xì)胞凋亡。

2.3 絲裂原活化蛋白激酶途徑

絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）家族是在進化過程中產(chǎn)生的一類絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，可以將細(xì)胞的胞外信號呈遞給細(xì)胞核，廣泛參與細(xì)胞炎癥、細(xì)胞分化、細(xì)胞增殖、細(xì)胞死亡等相關(guān)調(diào)控，MAPK家族的調(diào)節(jié)異常經(jīng)常提示腫瘤的發(fā)生[17]。激活MAPK通路需要三級酶促級聯(lián)反應(yīng)，目前已知的至少有3種MAPK信號通路蛋白已被發(fā)現(xiàn)，包括細(xì)胞外信號轉(zhuǎn)導(dǎo)信號激酶（ERK）、c-Jun氨基末端激酶（JNK）、p38激酶 （p38）。在不同的條件下，ERK可以抑制磷酸化介導(dǎo)細(xì)胞凋亡，或者促進Bcl-2蛋白表達的增加，阻止細(xì)胞凋亡[18];JNK可以促進線粒體中細(xì)胞色素C向胞漿釋放，促進caspase活化，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡;p38可以通過增強c-myc表達、磷酸化p53、激活c-Jun和c-fos等途徑促進細(xì)胞凋亡[19]。

實驗表明，冬凌草甲素可以抑制促生存的p38/JNK途徑和激活促凋亡的ERK1/2信號系統(tǒng)來誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，如，T細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病細(xì)胞系在冬凌草甲素作用下，可以抑制RAF/ERK信號通路的激活，下調(diào)Bcl-2/Bax的表達比值，誘導(dǎo)T細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病腫瘤細(xì)胞凋亡[5]。同時有研究表明人彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤在冬凌草甲素作用下，可以促進ROS介導(dǎo)的氧化性DNA損傷反應(yīng)，抑制JNK通路激活，改變了線粒體的跨膜電位，釋放細(xì)胞色素C入細(xì)胞質(zhì)，導(dǎo)致彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤凋亡[20]。

以上研究表明，冬凌草甲素可通過外源性凋亡途徑、內(nèi)源性凋亡途徑及絲裂原活化蛋白激酶途徑誘導(dǎo)不同腫瘤細(xì)胞的凋亡。然而，這些途徑并不總是獨立地在細(xì)胞凋亡中起作用，均可以通過Bcl-2家族蛋白調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞的凋亡。冬凌草甲素通過這些途徑調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞的凋亡是否有內(nèi)在的聯(lián)系，需要進一步的實驗來證實，并需要尋找更多的證據(jù)來支持。

3 誘導(dǎo)自噬性細(xì)胞死亡

自噬是一種高度保守的真核細(xì)胞代謝途徑，可以通過吞噬并降解多余或受損的細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)（如蛋白質(zhì)或細(xì)胞器）來維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)。自噬在正常情況下是在較低的基礎(chǔ)水平上發(fā)生的，促進細(xì)胞質(zhì)內(nèi)容物的更新和再循環(huán)，但在營養(yǎng)缺乏的條件下也被上調(diào)，通過自噬降解提供了簡單的大分子，其可用于必需的代謝合成，從而維持正常細(xì)胞的生存和代謝[21]。自噬在癌癥中起著雙重作用，其可以通過減少受損蛋白質(zhì)和細(xì)胞器的積累而抑制腫瘤的產(chǎn)生，也可以作為細(xì)胞存活的機制，可以促進腫瘤生長[22]。有實驗表明，冬凌草甲素還可以通過增加p-ERK、NF-κB、caspase-1和pro IL-1β等蛋白表達水平，導(dǎo)致自噬相關(guān)蛋白Beclin-1的低表達，誘導(dǎo)增強人急性髓系白血病U937細(xì)胞的自噬作用[23]。人纖維肉瘤HT1080細(xì)胞經(jīng)過冬凌草甲素處理，可以激活NF-κB，進一步促進p53的激活，從而引起腫瘤細(xì)胞的自噬和凋亡[24]。因此，冬凌草甲素可以通過誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞自噬，促進腫瘤細(xì)胞的凋亡，從而起到抗腫瘤的作用。

4 降低端粒酶活性

端粒酶是一種核蛋白逆轉(zhuǎn)錄酶，以自身的RNA為模板， 逆轉(zhuǎn)錄酶催化亞基合成端粒，補充細(xì)胞復(fù)制過程中丟失的端粒，使細(xì)胞能夠得到持續(xù)的分裂增生甚至永生化。端粒酶在大多數(shù)的細(xì)胞內(nèi)是沒有活性的，因此細(xì)胞在分裂后不能及時補充端粒，進而死亡。在部分癌細(xì)胞的發(fā)生、發(fā)展過程中，激活端粒酶活性，使癌細(xì)胞在增殖過程中丟失的端粒能得到補充，因此激活端粒酶活性在癌細(xì)胞發(fā)生、發(fā)展過程中起著關(guān)鍵作用[25]。研究表明冬凌草甲素作用于人肝癌BEL-7402細(xì)胞后，可以觀察到癌細(xì)胞內(nèi)端粒酶RNA的表達減少和端粒酶活性下降，同時伴有Bax/Bcl-2蛋白的比值上調(diào)，促進癌細(xì)胞凋亡，從而抑制癌細(xì)胞的生長[6]。還有實驗發(fā)現(xiàn)，人肝癌HepG2細(xì)胞經(jīng)過44 μmol/L冬凌草甲素處理24 h后，腫瘤細(xì)胞會停滯在G2/M期，并出現(xiàn)細(xì)胞凋亡。通過PCR和Western Blot分析發(fā)現(xiàn)異染色質(zhì)相關(guān)蛋白1（HP1β）過度表達可導(dǎo)致端粒酶的端粒關(guān)聯(lián)降低和生長潛能降低，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的凋亡[7]。由此可見，冬凌草甲素可以通過降低腫瘤細(xì)胞端粒酶RNA的表達和端粒酶的活性，從而抑制腫瘤細(xì)胞的生長。

5 增強其他化療藥的療效

冬凌草甲素與其他化療藥的聯(lián)合應(yīng)用具有協(xié)同作用，既能增加化療藥對腫瘤細(xì)胞的抑制或殺傷能力，又能保護正常細(xì)胞免受損傷。有研究表明，冬凌草甲素能夠增強BET bromodomain抑制劑JQ1抑制肝癌細(xì)胞活力的能力，通過促進細(xì)胞色素C釋放，caspase-9、-3的蛋白激活和PARP的裂解，抑制抗凋亡蛋白（如Bcl-2、Mcl-1和X連鎖凋亡抑制因子）的表達，激活線粒體凋亡途徑，促進肝癌細(xì)胞凋亡[26]。用20 μg/mL冬凌草甲素聯(lián)合200 μg/mL香菇多糖處理SMMC-7721肝癌細(xì)胞，可以提高香菇多糖促進肝癌細(xì)胞caspase-3、-8和-9以及Bcl-2的mRNA和蛋白表達，以及相關(guān)蛋白p53和p21的表達，同時降低了Bcl-2、Bcl相關(guān)蛋白、表皮生長因子和表皮生長因子受體表達，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的凋亡，增強香菇多糖的抗癌活性[27]。以上研究結(jié)果表明，冬凌草甲素可通過下調(diào)多種抗凋亡蛋白的表達，有效的增強其他化療藥物的藥性，促進腫瘤細(xì)胞的凋亡。

綜上所述， 冬凌草甲素可以通過抑制腫瘤細(xì)胞增殖周期、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡、誘導(dǎo)自噬性細(xì)胞死亡、降低端粒酶活性、增強其他化療藥的療效等多種途徑抑制多種腫瘤的生長，從而起到抗腫瘤作用。隨著對冬凌草甲素的研究逐漸深入，其廣泛的生物活性和治療各種疾病的潛力受到越來越多的關(guān)注。冬凌草甲素眾多藥理作用之一就是抗腫瘤作用， 其獨特的、相對安全的和顯著的抗腫瘤藥理學(xué)特征引起了廣泛的關(guān)注。但是由于冬凌草甲素具有多羥基結(jié)構(gòu)，水溶性很差，無法采用靜脈給藥，生物利用度低，藥代動力學(xué)性質(zhì)不好，限制了冬凌草甲素在臨床上的應(yīng)用。隨著對冬凌草甲素抗腫瘤機制的研究越來越深入，其藥理活性可以通過結(jié)構(gòu)修飾或改變其劑型來增強。有研究表明，對冬凌草甲素A-環(huán)和C-14位羥基的修飾可以顯著改善其生物活性和水溶性增強其藥性[28]。也可以使用納米技術(shù)來改變用藥途徑，增強冬凌草甲素的藥物溶解度和生物利用度，改善其滲透性和控制藥物釋放速度增強其抗腫瘤作用[29]。隨著研究的深入，會對冬凌草甲素有進一步的了解，冬凌草甲素是有機會成為一種應(yīng)用于臨床的抗腫瘤藥物。

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（收稿日期：2019-09-10）