甘草酸二銨聯合還原型谷胱甘肽治療阿維A導致藥物性肝損傷療效觀察

2020-10-13 12:23:21唐春翊鄭義宏鄭雯

中國現代醫生 2020年24期

唐春翊鄭義宏鄭雯

[摘要] 目的探討甘草酸二銨聯合還原型谷胱甘肽治療阿維A導致藥物性肝損傷的療效。方法選取2019年1～12月口服阿維A所致藥物性肝損傷患者65例，隨機分為兩組（治療組32例，對照組33例），其中治療組給予甘草酸二銨（甘草酸二銨150 mg+10%葡萄糖注射液250 mL，靜點每日一次）聯合還原型谷胱甘肽（還原型谷胱甘肽1.8 g+10%葡萄糖注射液250 mL，靜點每日一次）治療，2周為一療程;對照組單獨給予還原型谷胱甘肽治療（用法劑量療程與治療組相同）。觀察治療前后兩組患者肝功能（ALP、GGT、ALT等）和TG（血脂）的變化，比較兩組臨床療效及不良反應。結果治療后，兩組患者肝功能指標和血脂均有顯著改善，治療組患者肝功能指標和血脂（甘油三酯）改善程度顯著優于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）;治療組治療總有效率顯著高于對照組;兩組患者不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P>0.05）。結論甘草酸二銨聯合還原型谷胱甘肽治療阿維A導致藥物性肝損傷可顯著改善患者肝功能并降低血脂，治療總有效率高、不良反應少，適宜推廣應用。

[關鍵詞] 甘草酸二銨;還原型谷胱甘肽;阿維A;藥物性肝損傷

[中圖分類號] R512.6 ? ? ? ? ?[文獻標識碼] B ? ? ? ? ?[文章編號] 1673-9701（2020）24-0127-04

[Abstract] Objective To explore the therapeutic effect of diammonium glycyrrhizinate combined with reduced glutathione in the treatment of drug-induced liver injury caused by retinoin A. Methods From January to December 2019， 65 patients with drug-induced liver injury caused by oral Avita A were randomly divided into two groups（32 in the treatment group and 33 in the control group）， of which the treatment group was given diammonium glycyrrhizinate（diammonium glycyrrhizinate 150 mg+10% glucose injection 250 mL， once a day） combined with reduced glutathione（reduced glutathione 1.8 g+10% glucose injection 250 mL， once a day）. Two weeks was a course of treatment. The control group was given reduced glutathione alone（the dosage and dosage of the control group was the same as that of the treatment group）. The changes of liver function（ALP， GGT， ALT， etc.） and TG（blood lipid） of the two groups of patients before and after treatment were observed. The clinical efficacy and adverse reactions were comgared between the two groups. Results After treatment， the liver function indexes and blood lipids of the two groups were significantly improved. The liver function indexes and blood lipids（triglycerides） of the treatment group were significantly better than those of the control group， and the difference was statistically significant（P<0.05）. The total treatment effective rate of the treatment group was significantly higher than that in the control group. There was no statistically significant difference in the incidence of adverse reactions between the two groups（P>0.05）. Conclusion Diammonium glycyrrhizinate combined with reduced glutathione in the treatment of retinoic acid-induced liver injury can significantly improve the liver function of patients and reduce blood lipids， with a high effective rate of treatment and fewer adverse reactions， which is suitable for popularization and application.

阿維A[化學名稱：全反式-9-（4-甲氧基-2，3，6-三甲基苯基）-3，7-二甲基-2，4，6，8-壬四烯酸]是治療重癥銀屑病（尤其是紅皮病型銀屑病、膿皰型銀屑病）的一線藥物[6]，其作用包括影響細胞的分化及增殖、有效調節表皮角質形成細胞的終末分化、充分發揮其免疫調節的作用等，療效遠優于其他常規藥物，受到全球范圍的臨床認可[7，8]。阿維A的主要不良反應包括皮膚黏膜瘙癢與干燥脫屑、肝損傷誘發DILI、白細胞和血小板增多、肌肉骨骼酸痛、血脂（TG）升高等[9]，其中DILI與血脂（TG）升高較為嚴重[10]，尤其是誘發DILI，在治療銀屑病的西藥中排名第一（西藥致DILI排名前五的藥物品種依次是：（1）阿維A，占38.27%;（2）甲氨蝶呤，占34.57%;（3）來氟米特，占7.41%;（4）英夫利昔單抗，占3.33%;（5）別嘌醇，占3.33%[11]。

甘草酸二銨又稱甘草酸二銨鹽，是甘草酸異構體的產物，其分子式是C42H68N2016，為中藥甘草有效成分的第三代提取物，在人體內具有活化氧化還原系統，激活SH酶、解毒作用等重要生理活性，對D-氨基抗半乳糖胺所致肝細胞線粒體及核仁的損害，明顯阻止四氯化碳及硫代乙酰胺引起的ALT增高，改善肝臟受損組織，加速肝細胞恢復，很好地修復復合致病因子引起的慢性肝損害，改善免疫因子對肝臟的慢性損傷，因此具有較強的抗炎、保護肝細胞膜及改善肝功能的作用，使肝糖原及核酸含量增加，治療多種肝毒劑所致肝臟損傷如DILI有顯著療效[12]。

還原型谷胱甘肽（Glutathione）是由谷氨酸、胱氨酸及甘氨酸組成的一種三肽，其分子式為C10H17N306S，即N-（N-L-γ-谷氨酰基-L-半胱氨酰基）甘氨酸。它是一種細胞內重要的調節代謝物質，既是甘油醛酸脫氫酶的輔基，又是乙二醛酶及磷酸丙糖脫氫酶的輔酶，既能夠參與體內三羧酸循環及糖代謝、抑制脂肪肝形成，也能改善中毒性肝炎和感染性肝炎的癥狀，因此治療各種肝病均有顯著療效。還原型谷胱甘肽在谷胱甘肽轉移酶的作用下，能和過氧化物及自由基相結合，以對抗氧化劑對巰基的破壞，保護細胞膜中含巰基的蛋白質和含巰基的酶不被破壞，亦對抗自由基對重要臟器的損害，產生解毒和保護細胞的療效[13]。

谷丙轉氨酶（ALT）、谷氨酰轉移酶（GGT）和堿性磷酸酶（ALP）等是DILI的診斷標志物[14]，其中ALT（谷丙轉氨酶）主要分布在肝細胞漿內，是反映肝細胞受損程度最靈敏的指標，肝細胞發生變性、壞死、中毒等受到損傷時，谷丙轉氨酶釋放入血液中，就會引起血清谷丙轉氨酶偏高，其升高的程度與肝細胞受損的程度相一致;GGT谷氨酰轉肽酶的活性與轉氨酶水平和肝病變程度有良好的一致性，其升高與轉氨酶正向線性相關，其異常率與肝組織病變的程度顯著相關，因此是反映肝細胞損害程度的主要指標之一;谷氨酰轉移酶（GGT）主要存在肝細胞膜、肝細胞微粒體和毛細膽管上，參與谷胱甘肽的代謝;肝細胞和膽管上皮細胞增生或癌變）時，血清ALP總活力可升高，且ALP水平升高是持續DILI的重要因素。因此發生DILI時，ALT、GGT和ALP出現相應改變。甘油三酯（TG）是脂質的組成成分，是甘油和3個脂肪酸所形成的脂，是人體內脂質的重要組成部分（除甘油三酯外，還包括膽固醇、磷脂、脂肪酸以及少量其他脂質），其主要功能是供給與儲存能源，固定和保護肝臟等重要臟器。肝臟可利用糖、甘油和脂肪酸作原料，通過磷脂酸途徑合成甘油三酯。DILI患者因肝細胞功能受損而產生脂代謝紊亂，血脂異常是DILI發生率和嚴重程度的危險因素[15]。臨床觀察結果表明，甘草酸二銨聯合還原型谷胱甘肽治療藥物性肝損傷可迅速改善臨床癥狀，減輕炎性細胞浸潤及肝細胞壞死，肝損傷患者的ALT、ALP、TG水平，肝功能獲得顯著恢復。觀察結果表明，二者聯合治療DILI安全、高效，且不良反應少，值得推廣應用。

[參考文獻]

[1] 苗素芹.評價阿維A治療嚴重類型銀屑病的臨床療效[J].中國實用醫藥，2015，10（17）：175-176.

[2] Eise MD，Poterucha JJ，Talwalkar JA.Drug-induced liver injury[J].Mayo Clin Proc，2014，89（1）：95-106.

[3] Kim SH，Naisbitt DJ.Update on advances in Research on idiosyncratic ? drug-induced liver injury[J].Allergy Asthma Immunol Res，2016，8（1）：3-11.

[4] 熊曉梅，李玲，王斌.藥物性肝損傷的基因多態性研究進展[J].中國醫院藥學雜志2020，40（4）：109-114.

[5] 于樂成，茅益民，陳成偉.藥物性肝損傷診治指南[J].實用肝臟病雜志，2017，20（2）：257-274.

[6] 孫潔，于鋒，王堅. 337例藥物性肝損傷的臨床特點及相關藥物分析[J].藥學與臨床研究，2013，（4）：383-387.

[7] 趙曉冬，王淑安，李昕，等.阿維A和常規藥物治療重癥銀屑病臨床效果對比研究[J].中國實用醫藥，2015，10（9）：161-162.

[8] 陳卓林.阿維A治療重癥銀屑病的臨床療效[J].臨床合理用藥雜志，2018，30（10）：62-63.

[9] 林靜，楊學平，單萍.阿維A所致不良反應[J].中國誤診學雜志，2010，21（7）：5287.

[10] 趙冰潔，張江安，于建斌，等.阿維A對銀屑病患者血脂影響的回顧性分析[J].臨床皮膚科雜志，2017，46（6）：406-408.

[11] 朱敬肖，葛斐林，劉亞蕾等.銀屑病用藥相關肝損傷分析[J].中國藥物警戒，2019，16（5）：277-280.