常規治療聯合胸腺肽-α1對慢性阻塞性肺疾病急性加重期合并肺結核患者臨床療效及免疫功能的影響

俞致賢，霍麗亞, 閃海霞

(南陽市中心醫院感染性疾病科，南陽 473000)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)為臨床上常見的以氣流阻塞為表現的呼吸系統疾病，該病可防可治，主要與氣道及肺部對有毒顆粒或氣體慢性炎性反應增強有關[1]。據相關調查數據顯示，國內40歲以上人群的COPD發病率高達8.2%，其中約30%的COPD患者合并肺結核，遠高于正常人群的12%[2]。慢性阻塞性肺疾病急性加重(acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD)為COPD患者在短時間內出現超日常狀況的持續惡化，致患者在短期內咳嗽、喘息等癥狀明顯加重，同時可伴有發熱等癥狀明顯加重的表現[3]。AECOPD合并肺結核可對患者呼吸系統造成更嚴重的損害，對于此類患者的常規治療僅通過各種對癥支持治療以控制病情，對于患者的免疫功能效果有限。提高患者免疫力有助緩解AECOPD病情，并提高機體對致病菌的殺滅作用而改善對肺結核的療效。因此本研究旨在通過分析免疫調節劑聯合常規治療對AECOPD合并肺結核患者臨床療效及免疫功能的影響，以期為該療法的臨床應用提供參考依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2015年2月～2018年3月在我院接受治療的AECOPD合并肺結核患者82例進行研究。納入標準：① 符合《2017 ERS/ATS慢性阻塞性肺疾病急性加重管理指南》[4]中AECOPD的相關診斷并經痰培養試驗結果證實為結核分枝桿菌陽性，患者均是在COPD基礎上并發肺結核，并處于急性加重期。② 患者神志清醒，可配合進行相關治療。③ 肺功能分級Ⅱ～Ⅲ級，即30%≤FEV1<80%。④ 患者已知情同意。排除標準：① 對治療藥物過敏者。② 合并其他類型呼吸系統疾病者。③ 嚴重心、肝、腎等臟器功能不全者。④ 合并先天性免疫功能紊亂者。⑤ 獲得性免疫缺陷疾病患者。⑥ 甲亢、結締組織疾病等自身免疫性疾病患者。⑦ 惡性腫瘤及近1個月內使用過糖皮質激素等免疫調節劑或免疫抑制劑者。

采用隨機數字表法將患者分為2組，每組各41例。其中對照組男24例，女17例；年齡43～71歲，平均(51.93±5.38)歲；肺結核病程5～23個月，平均(13.27±2.81)個月。觀察組男22例，女19例；年齡41～70歲，平均(51.63±5.71)歲；肺結核病程5～26個月，平均(13.38±2.69)個月。兩組一般資料差異無統計學意義(P>0.05)。本研究已獲我院醫學倫理委員會審核通過。

1.2 方法

入院后兩組患者均給予常規止咳、祛痰、吸氧、糾正水電解質及酸堿平衡等治療。對照組在此基礎上針對AECOPD合并肺結核給予2H3R3Z3E3/4H3R3方案，即強化期：異煙肼片(生產廠家：江蘇瑞年前進制藥有限公司生產，批準文號：國藥準字H32022270，規格：0.1 g/片)每次口服5 mg/kg；利福平片(生產廠家：常州制藥廠有限公司生產，批準文號：國藥準字H32021677，規格：0.15 g/片)每次0.60 g空腹頓服；吡嗪酰胺片(生產廠家：江蘇四環生物股份有限公司，批準文號：國藥準字H32024122，規格：0.25 g/片)每次口服50 mg/kg和鹽酸乙胺丁醇片(生產廠家：甘肅莫高實業發展股份有限公司制藥廠生產，批準文號：國藥準字H62020336，規格：0.25 g/片)每次口服25 mg/kg，每周3次，為期2個月。鞏固期：異煙肼每次口服5 mg/kg，利福平每次0.60 g空腹頓服，每周3次，為期4個月。觀察組則在此基礎上給予注射用胸腺肽-α1(生產廠家：Patheon Italia S.P.A公司，批準文號：注冊證號H20080079，規格：1.6 mg/支)1.6 mg，以1 ml注射用水溶解后皮下注射，每周2次，相隔 3～4 d，連續6個月共52針。兩組均在治療6個月后進行療效評價。

1.3 評價指標

比較兩組患者的臨床療效、免疫功能、炎癥因子、痰菌轉陰率及不良反應。① 療效評價標準[5]：療程結束后參照以下標準對患者療效進行評價。臨床控制：在治療后各臨床癥狀得到有效控制，實驗室檢查指標均恢復至正常范圍；有效：治療后患者臨床癥狀有所好轉，實驗室相關指標較治療前明顯改善，但未恢復至正常范圍；無效：尚未達到上述要求甚至出現癥狀加重。② 免疫功能：在治療前及療程結束后抽取患者空腹外周靜脈血5 ml，采用流式細胞儀對患者CD4+、CD8+及CD4+/CD8+水平進行檢測。③ 炎癥因子：在治療前及療程結束后抽取患者空腹外周靜脈血，以3000 r/min轉速離心后采用酶聯免疫吸附法對白細胞介素6(IL-6)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)及干擾素γ(IFN-γ)進行檢測。④ 痰菌轉陰率：治療3個月、6個月時對兩組患者痰菌轉陰率進行比較。⑤ 不良反應：比較兩組患者治療期間不良反應發生情況。

1.4 統計學方法

采用SPSS 22.0統計學軟件進行數據分析。計量資料組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內比較采用配對t檢驗；計數資料采用χ2檢驗。以P<0.05認為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者臨床療效比較

觀察組患者總有效率為90.24%，高于對照組的73.17%(P<0.05)，見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較n=41,n(%)

2.2 兩組患者免疫功能比較

治療后兩組患者CD4+及CD4+/CD8+均明顯升高，兩組CD8+均明顯下降，但觀察組患者升高或下降幅度更大(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患者免疫功能比較

2.3 兩組患者炎癥因子比較

治療后兩組患者IL-6、TNF-α及IFN-γ水平均明顯下降，但觀察組患者下降幅度更大(P<0.05)，見表3。

表3 兩組患者炎癥因子比較

2.4 兩組患者痰菌轉陰率比較

觀察組患者治療后3個月、6個月痰菌轉陰率分別為78.05%及87.80%，均明顯高于對照組的56.10%及68.29%(P<0.05)，見表4。

表4 兩組患者痰菌轉陰率比較n=41,n(%)

2.5 兩組患者不良反應發生情況比較

對照組共出現7例(17.07%)不良反應，其中胃腸道反應4例，肝功能異常2例，皮疹1例；觀察組共出現9例(21.95%)不良反應，其中胃腸道反應5例，肝功能異常2例，皮疹1例，頭暈1例。兩組差異無統計學意義(χ2=0.311，P=0.577)。

3 討論

研究顯示COPD患者罹患活動性肺結核風險是隨機選擇對照人群的3倍，活動性結核病是誘發AECOPD的重要因素之一[6-7]。AECOPD合并肺結核可破壞患者免疫力而導致病情進一步惡化，嚴重影響患者身心健康及生活質量[8]。AECOPD合并肺結核多因患者細胞免疫嚴重受損而使機體免疫細胞對致病菌殺滅作用下降，因此免疫力下降不僅是AECOPD患者并發肺結核的病因，還是治療此類患者的關鍵所在[9]。

常規治療主要是根據AECOPD及肺結核2種疾病給予相應的藥物進行對癥治療，并給予常規的支持治療。雖然可緩解患者病情，但因AECOPD合并肺結核患者自身免疫力較差，加上2種疾病可使其免疫功能進一步受損，常規治療對于患者免疫功能作用有限[10]。本研究結果顯示：觀察組患者總有效率為90.24%，高于對照組的73.17%(P<0.05)，且觀察組患者治療后3個月、6個月痰菌轉陰率分別為78.05%及87.80%，均明顯高于對照組的56.10%及68.29%(P<0.05)，可能因觀察組采用的胸腺肽-α1可促進體內淋巴細胞生成并調節T淋巴細胞比例，同時還可促進B細胞的分化及抗體的產生，有助于提高細胞免疫功能而增強療效，增強巨噬細胞的吞噬作用而提高痰菌轉陰率[11]。COPD患者體內多有免疫細胞因子分泌紊亂的表現，在急性發作期可造成細胞免疫功能過于低下，使AECOPD合并肺結核患者可加重對患者體內T淋巴細胞生理性功能損害而加重感染。T細胞雖不產生抗體，但可直接起到細胞免疫及免疫調節的作用[12]。當T細胞亞群數量及功能出現異常時，可導致免疫功能紊亂而增加結核分枝桿菌感染的幾率。CD4+為輔助性T細胞，該細胞水平下降則提示機體免疫功能下降。CD8+則具有識別內源性抗原的作用，其升高可能是感染的反應，CD4+/CD8+下降則多見于免疫功能受損者[13]。另外，Th細胞所釋放的炎癥因子對于患者的免疫功能也具有顯著影響。Th1細胞主要分泌IFN-γ及TNF-α而介導細胞免疫反應；Th2細胞則主要分泌IL-6等細胞因子而在體液免疫中發揮重要作用。正常情況下，Th1及Th2處于動態平衡狀態。當Th1或Th2細胞功能明顯增強時，可致體內出現異常免疫應答而出現炎癥反應[14]。本研究結果顯示：治療后兩組患者CD4+及CD4+/CD8+均明顯升高，兩組CD8+均明顯下降，但觀察組患者升高或下降幅度更大(P<0.05)，且治療后兩組患者IL-6、TNF-α及IFN-γ水平均明顯下降，但觀察組患者下降幅度更大(P<0.05)。胸腺為機體最重要的免疫器官之一，T細胞在胸腺中分化、發育及成熟。胸腺肽α1為胸腺肽中活性最強的成分，對T細胞的數量及功能均具有較強的調節作用。研究證實，胸腺肽可有效促進淋巴細胞的分化成熟及單核細胞抗原的遞增而發揮調節T細胞亞群、增強NK細胞的作用，同時還可調節細胞因子的分泌及細胞因子受體的表達而達到緩解炎癥的目的[15]。

綜上所述，常規治療聯合胸腺肽-α1治療較單獨使用胸腺肽-α1可明顯提高AECOPD合并肺結核患者臨床療效，改善患者免疫功能、緩解炎癥反應，提高痰菌轉陰率且具有較高的安全性。