固金平喘顆粒聯合沙美特羅替卡松吸入粉霧劑治療兒童哮喘的療效觀察

徐沙沙，任 勤，湯 昱，陶興茹

(1 鄭州大學附屬兒童醫院/河南省兒童醫院/鄭州兒童醫院，鄭州 450000；2 天津中醫藥大學第一附屬醫院，天津 300192)

支氣管哮喘簡稱哮喘，是兒童時期較為常見的慢性病之一，其患病率逐年上升[1]。第三次全國兒童哮喘流行病學調查顯示我國兒童哮喘發病率高達3.02%[2]，且總體控制水平不理想[3]。兒童哮喘若不及時治療，再次發作時癥狀加重，加之反復發作，最終發展為成人哮喘[4]，但通過早期、長期、規范、個體化的治療，可以達到臨床控制的目的[5]。本研究在治療理念上提倡西醫的局部抗炎治療與中醫的整體調理體質相結合，旨在探討固金平喘顆粒聯合沙美特羅替卡松吸入粉霧劑治療哮喘慢性持續期的應用價值。現將具體情況匯報如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

將2018年1月～2019年12月就診于本院門診的130例哮喘患兒隨機分為治療組和對照組，每組65例，均經過1周的導入期，即每位患兒在試驗用藥前1周進行第二次篩選，記錄人口學資料，進行一般項目的檢查，并發放峰流速儀及硫酸沙丁胺醇吸入氣霧劑，囑咐家長每天早8點和晚8點各測3次呼氣峰流速(PEF)值，記錄最大值。治療組：男性34例，女性31例；6～8歲25例，9～11歲22例，11～14歲18例；病程<1年36例，1～2年16例，病程>2年13例。對照組：男性33例，女性32例；6～8歲24例，9～11 歲22例，11～14歲19例；病程<1年36例，1～2 年20例，病程>2年9例。經χ2檢驗，兩組性別、年齡及病程無統計學差異(P>0.05)。

1.2 標準的制定

1.2.1納入標準

① 年齡為6～14歲者。② 參照《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南》[6]，符合兒童支氣管哮喘的診斷標準，分期為慢性持續期者。③ 參照《小兒哮喘中醫診療指南》[7]，中醫辨證屬于虛實夾雜證者。④ 能配合做肺功能者。⑤ 受試者或監護人簽署知情同意書。⑥ 初次診斷或以往雖確診為哮喘，但未曾按GINA方案(Global Initiative for Asthma)進行規范治療者。⑦ 試驗前4周內未使用免疫調節劑、糖皮質激素及白三烯受體調節劑者。

1.2.2排除標準

① 其他疾病引起的咳嗽、喘息、氣促或胸悶者。② 血常規白細胞計數>10.0×109/L或中性粒細胞計數<2.0×109/L，或肝腎功能異常，或尿常規中出現蛋白、紅細胞、白細胞計數異常，或大便中出現潛血者。③ 伴有先天性心臟病、癲癇、結核、腫瘤等疾病者。④ 有藥物過敏史或對牛奶、乳糖過敏者。⑤ 患兒依從性差或家長認知能力差，易造成失訪或影響療效者。依從性差指的是(實際服藥量-應服藥量)/應服藥量×100%得出的數值<80%或>120%者。

1.2.3脫落標準

① 研究過程中出現哮喘急性發作而需要緊急搶救者，應停止試驗藥物，按照哮喘急性發作的流程處理，并對觀察指標進行復查，然后采用控制性脫落。② 試驗期間出現嚴重感染如肺炎、腦膜炎等而使用抗生素，影響療效和安全性判斷者。③ 出現嚴重過敏反應或不良事件者。④ 自行調整藥物劑量或聯合用藥者。⑤ 試驗過程中受試者不滿意療效而拒絕繼續進行試驗者。

1.2.4剔除標準

① 未曾用藥者。② 入組后，發現不符合納入標準者。

1.2.5療效評價標準

參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[8]。臨床痊愈：治療后癥狀消失；顯效：治療后癥狀輕重分級下降2級；有效：治療后癥狀輕重分級下降1級；無效：病情加重或無明顯改善。主癥計分表及中醫證候觀察表，分別見表1和表2。

表1 主癥計分表

表2 中醫證候觀察表

—和其他異常不計分

1.2.6虛實夾雜證的辨證標準

持續時間較長的不同程度和頻度出現的咳嗽、咳痰、喘息、少氣，同時伴有汗出、面色少華、神疲懶言、舌質淡、苔白膩、脈細弱或沉遲等。

1.3 治療方法

對照組予沙美特羅替卡松吸入粉霧劑(葛蘭素史克公司，注冊號：JX20170378，規格：50 μg/100 μg，60泡/盒)吸入治療，每吸含昔萘酸沙美特羅50 μg、丙酸氟替卡松100 μg，每次1吸，bid。治療組在對照組的基礎上給予固金平喘顆粒口服，其組成為麻黃9 g、葶藶子10 g、陳皮10 g、白果10 g、白術 10 g、杏仁10 g、黃芪15 g和甘草6 g，由江陰天江藥業有限公司生產，每日1劑，分2次，溫水沖服。兩組均治療4周。

1.4 安全性指標

包括藥物過敏反應及其他不良事件。治療前和治療后均進行三大常規、心電圖和肝腎功能檢查以評價其安全性。

1.5 統計方法

運用SPSS 16.0統計學軟件處理。計量資料采用t檢驗，計數資料采用χ2檢驗。P<0.05為統計學差異。

2 結果

試驗用藥期間脫落4例，治療組1例(合并重癥肺炎)，對照組3例(1例出現哮喘的急性發作、1例服藥超出窗口期、1例自行加止咳化痰藥)，故完成試驗研究病例共計126例。兩組均未發現嚴重不良反應。

2.1 中醫證候

治療組在改善咳嗽、咳痰、喘息、面色、汗出、少氣、食欲等中醫證候方面優于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組中醫證候的比較 例

2.2 肺功能

治療組在改善肺功能PEF(%pred)、FEV1(%pred)、FEV1/FVC(%)方面優于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組肺功能的比較

與對照組比較，a：P<0.05。PEF(%pred)表示呼氣峰值流速(PEF)實測值占預計值的百分數；FEV1(%pred)表示第1秒用力呼氣容積(FEV1)實測值占預計值的百分數；FEV1/FVC(%)表示第1秒用力呼氣容積占用力肺活量(FVC)的百分數

2.3 哮喘控制水平

治療組在改善哮喘控制水平方面優于對照組(P<0.05)。見表5。

表5 兩組哮喘控制水平的比較 例

3 討論

哮喘一名，首見于《丹溪心法·喘論》。《濟生方·喘》言：“將理失宜，六淫所傷，七情所感，或因墜墮驚恐，涉水跌仆，飽食過傷，動作用力，遂使臟氣不和，榮衛失其常度，不能隨陰陽出入以成息，促迫于肺，不得宣通而為喘也。”明確提出了哮喘的發病與感受外邪、飲食不當、情志失調和勞倦等多種因素有關。肺脾氣虛是兒童哮喘反復發作的主要原因，宿痰伏肺是兒童哮喘反復發作的關鍵所在，治療上不能一味地驅邪或扶正，應扶正與祛邪兼顧。

虛實夾雜證是兒童哮喘慢性持續期最為常見的證型，既有肺實的表現，又有臟腑虧虛的表現，故出現不同程度的咳嗽、喘息、有痰、氣促，伴有面色少華、倦怠乏力、少氣、汗出、納差、腹脹、大便不調、舌淡白、脈細弱等癥[7]。治療上以益氣健脾化痰、宣肺降逆平喘為基本治法，自擬固金平喘顆粒，主要成分為黃芪、麻黃、杏仁、葶藶子、白果、白術、陳皮和甘草。固金平喘顆粒以黃芪、麻黃共為君藥，方中黃芪主入肺脾兩經。其主要意義有二：一為益氣健脾，強健中土，培土生金，以杜生痰之源；二為益氣固表止汗；麻黃宣肺止咳平喘，與黃芪合用以達標本兼治，兩者共為君藥。哮因痰生，痰聚則發，方中葶藶子降氣平喘，使濁降肺肅，與麻黃相合，一宣一降，氣機調暢而咳喘自平；白果可上斂肺金除咳逆，下行濕濁化痰涎，又可防止麻黃發散太過；白術益氣健脾，加強黃芪補脾益氣之功，三者共為臣藥。方中陳皮理氣健脾，以達氣順痰消之效；杏仁既可止咳嗽平喘息，又可潤腸道，肺與大腸相為表里，使得腑氣通而肺氣得以正常宣降，共為佐藥。甘草為使，調和諸藥。本方具有補瀉同施、祛邪不傷正、扶正不留邪的配伍特點，全方扶正氣、祛邪氣、調肺氣、運脾氣，使得升降有序、氣機通暢、邪去正復而諸癥自平。現代藥理表明：麻黃所含麻黃堿、揮發油通過影響下丘腦體溫調節中樞，使體溫調定點下移，引起汗腺分泌，達到散熱作用[9]；黃芪可以顯著提高人體免疫球蛋白A、G、M水平，從而調節免疫功能，對病毒和細菌均有抑制作用[10]；白果對金黃色葡萄球菌、大腸埃希菌及銅綠假單胞菌等均有良好的體外抑制作用[11]；白術內酯Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ具有多靶點、多通路、多疾病的藥理作用機制[12]；葶藶子中的槲皮素、β-谷甾醇、山柰酚等通過多成分、多靶點、多通路，作用于PTGS2、JUN、MAPK1等靶標蛋白而發揮宣肺平喘的作用，與中醫學的整體觀念具有一致性[13]；陳皮能顯著增加小鼠氣管酚紅排泌量，從而達到良好的祛痰效果，另外兼有抗氧化、清除自由基及促進消化等作用[14-15]；杏仁中的苦杏仁苷在苦杏仁酶的作用下水解成氫氰酸，少量的氫氰酸可適度抑制呼吸中樞，達到鎮咳平喘的作用，所含脂肪油對腸黏膜具有潤滑作用[16]；甘草能有效抑制HIV-1、SARS及水皰性口膜炎病毒等的增殖，對細菌也有抑制作用[17]。

《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南》指出：根據臨床表現，哮喘分為急性發作期、慢性持續期和臨床緩解期；按病情嚴重度分為輕度持續哮喘、中度持續哮喘和重度持續哮喘。對于中度持續哮喘兒童，使用第3級階梯治療方案治療能達到良好的控制水平，優選方案為低劑量吸入性糖皮質激素(inhaled corticosteroid,ICS)聯合長效β2受體激動劑(long-acting β2receptor agonists,LABA)[6]。2017年版GINA強調ICS是哮喘長期控制的優選一線藥物[18]，低劑量ICS聯合LABA既抗炎又解痙，能很好地改善哮喘患者的癥狀及肺功能[19]。沙美特羅替卡松吸入粉霧劑含有沙美特羅和丙酸氟替卡松2種成分。沙美特羅作用于支氣管平滑肌細胞膜的β2受體，脂溶性高、選擇性好，易被細胞膜攝取，其尾部結構與受體外位點牢固結合，使之不易脫離細胞膜受體，發揮解痙平喘的作用，且作用持久。丙酸氟替卡松作為ICS的代表藥物之一，它對受體具有較高的選擇性，并且在肺組織中的效用強，可以有效地減輕氣道炎癥和氣道的高反應性，早期應用可預防不可逆的氣流受限[20-22]。

中西醫結合治療兒童哮喘體現了辨病、辨證相結合，可標本兼治、扶正固表以及調理臟腑功能，從而達到治療哮喘的目的[23-24]。固金平喘顆粒聯合沙美特羅替卡松吸入粉霧劑治療兒童哮喘療效確切，臨床應用未曾發現嚴重不良反應。本研究仍存在一定的缺陷，如樣本含量少、在統計的過程中可能存在誤差、觀察時間短、遠期療效尚未知、低年齡患兒的表達能力有限、部分由家長代訴、中醫證候缺乏量化指標、具有一定的主觀判斷因素等，期待一些量化指標的出臺。