CalliSpheres 載藥微球治療原發性肝癌并發肝膿腫4 例分析

朱孟超， 張慶橋， 徐 浩， 劉洪濤， 魏 寧， 崔艷峰， 祖茂衡

原發性肝癌是臨床常見疾病, TACE 是目前首選的非手術治療方法,文獻報道傳統TACE 術后肝膿腫的發生率為0.2%～4.5%［1-2］。近年來CalliSpheres藥物洗脫微球（drug-eluting beads, DEB）TACE 治療原發性肝癌的臨床應用逐漸增多［3］。 2018 年1 月至10 月徐州醫科大學附屬醫院收治的167 例原發性肝癌患者施行了CalliSpheres DEB-TACE 治療,對其中4 例（2.3%）術后并發肝膿腫患者的臨床資料進行了回顧性分析,以助于該疾病的診斷和治療。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

本組4 例,其中肝細胞肝癌3 例,膽管細胞癌1例。3 例患者為首次行TACE 治療,1 例患者曾行2 次傳統TACE 治療。 4 例患者術中均使用CalliSpheres載藥微球1 g（表1）。 1 例患者（例1）術中使用碘油10 mL 及PVA 顆粒（350～560 μm）100 mg 補充栓塞。1 例（例2）患者術后9 d 聯合經皮微波消融（功率50 W,時間8 min）治療。該例患者于微波消融后2 d,其余3 例分別于TACE 術后6、8、18 d,開始出現高熱（39.5℃以上）,伴寒戰、右上腹痛。4 例患者行實驗室檢查: 白細胞計數分別為8.0×109/L、13.9×109/L、30.7×109/L、41.2×109/L；中性粒細胞比值升高,分別為78.4%、92.3%、93.6%、96.8%；降鈣素原（PCT）升高,分別為5.08 ng/mL、13.76 ng/mL、15.41 ng/mL 和29 ng/mL；C 反應蛋白（CRP）升高,分別為87 mg/L、144 mg/L、165.1 mg/L 和192 mg/L；血沉升高,分別為45 mm/h、62 mm/h、70 mm/h 和90 mm/h。 4 例患者行CT 平掃檢查:3 例肝臟病灶可見氣液平面影（其中1 例為大小2 個膿腔）,1 例病灶內見大量氣體密度影。

表1 4 例原發性肝癌患者CalliSpheres 載藥微球TACE 并發肝膿腫情況

1.2 方法

1.2.1 治療方法 患者取左側臥位,彩超定位選擇穿刺點,常規聚維酮碘消毒鋪巾。 2%鹽酸利多卡因5 mL 局麻皮膚穿刺點, 彩超引導下將18 G 穿刺針送入肝膿腫內,退出針芯,回抽見膿液流出,交換進入8.5 F 豬尾引流管（美國COOK 公司）,皮膚固定引流管,外接引流袋,引流出膿液后進行細菌培養及藥敏試驗, 隨后用甲硝唑注射液反復沖洗膿腔,直至沖洗液變清。4 例患者留置引流管后,每天經引流管給予甲硝唑注射液（1.25 g∶250 mL）沖洗1 次。根據藥敏試驗結果,1 例改用利福霉素鈉注射液（500 mg/d,6 d） 進行沖洗,3 例仍采用甲硝唑注射液沖洗,同時靜脈滴注抗菌藥物治療。 符合下列條件時拔出引流管:①膿腔沖洗液清亮,未見明顯渾濁及膿性液體；②每日引流液＜10 mL,③患者體溫連續3 d 正常,腹痛、寒戰等癥狀消失；④實驗室檢查示白細胞、 中性粒細胞、PCT、CRP 等相關感染指標恢復正常；⑤CT 檢查示膿腔明顯縮小或消失。

1.2.2 術后隨訪 患者引流管拔除后1、3、6 個月及以后每6 個月進行隨訪, 隨訪內容包括: 血常規、PCT、CRP 等實驗室檢查及上腹部CT 檢查。

2 結果

4 例患者肝膿腫經穿刺引流后均治療成功,細菌培養結果及敏感抗菌藥物應用等情況見表2。 3例患者引流管拔除后分別隨訪6、6 和12 個月,均存活,均未再次發生肝膿腫；1 例（例4）患者術后3個月因腦梗死死亡。

表2 4 例原發性肝癌患者肝膿腫治療情況

3 討論

近年來,載藥微球在原發性肝癌介入治療中發展迅速, 治療原發性肝癌的近期療效較好［4］。CalliSpheres 載藥微球是由聚乙烯醇為原料,具有栓塞時間長、可持續釋放化療藥物等特點。 本組4 例患者TACE 術中均使用CalliSpheres 載藥微球及吡柔比星后形成肝膿腫,分析基本原因主要為:①肝內膽管的血供來自于伴行的肝動脈分支,載藥微球栓塞損傷了膽管血管網, 導致肝內膽管部分壞死,腸道內細菌經膽道進入壞死區域, 進而形成肝膿腫；②腫瘤周圍門脈血供內帶來的腸道細菌侵入腫瘤壞死區域內, 使肝膿腫形成的風險進一步加大。文獻報道過度栓塞可導致腫瘤及周圍組織（膽管等）缺血壞死加重,從而加重肝膿腫形成的風險［5］。本組1 例患者TACE 術中CalliSpheres 載藥微球栓塞后繼續追加碘油及PVA 顆粒進行補充栓塞,導致“過度”栓塞,加大了腫瘤組織的壞死程度,進而誘發肝膿腫形成。 此外,文獻報道膽道系統相關疾病為TACE 術后形成肝膿腫的極高危因素［6］,可能與膽道疾病或手術易引起膽管損傷導致膽道致病菌感染有關。 本研究中2 例患者分別有膽囊結石病史和膽管支架植入史,膿腫形成原因與上述文獻報道相類似。 TACE 聯合微波消融引起肝膿腫的發生率較低, 文獻報道126 例原發性肝癌患者行傳統TACE 聯合MWA 治療,其中1 例形成膽脂瘤,提示肝內膽道損傷［7］。 本組1 例患者CalliSpheres DEBTACE 聯合微波消融治療后出現肝膿腫, 其原因可能與這一方法致腫瘤及周圍膽道壞死、損傷程度加重有關。

傳統TACE 術后肝膿腫形成的主要致病菌包括大腸埃希菌、奇異變形桿菌、表皮葡萄球菌、腸球菌和消化鏈球菌等, 其中以大腸埃希菌感染最多見［1,5,8］。與上述文獻報道的主要致病菌不同,本組3 例患者膿液分別培養出產氣莢膜梭菌、 普通變形桿菌和脆弱擬桿菌, 此3 種菌落均為條件致病菌,普遍存在于腸道中,為人體腸道內正常菌群,肝膿腫形成原因可能是CalliSpheres DEB-TACE 術后,人體抵抗力下降,腸道菌落平衡被破壞,上述菌群易位成為條件致病菌導致肝膿腫形成。 產氣莢膜梭菌是一種革蘭陽性厭氧芽胞桿菌,是導致氣性壞疽的主要致病菌,既可以產生強烈的外毒素,又有多種侵襲性酶,產氣莢膜梭菌所致肝膿腫的主要特性是氣性壞疽和菌血癥［9］。 與既往傳統TACE 術后主要致病菌引起的肝膿腫表現不同,本研究中1 例患者肝膿腫由產氣莢膜梭菌引起,CT 表現為病灶內大量的氣體密度影, 考慮原因主要為CalliSpheres DEB-TACE 術后,病灶及周圍肝組織局部微循環缺血、灌注不足,乏氧狀態使產氣菌易于擴增和氣體形成。 文獻報道2 例產氣莢膜梭菌引起肝膿腫患者均行外科切開引流治療, 其中1 例成功、1 例死亡［10］。與上述文獻不同,本組1 例CalliSpheres DEB-TACE后產氣莢膜梭菌感染引起的肝膿腫,采用經皮肝穿刺引流治療成功。 文獻報道傳統TACE 術后肝膿腫引流治療時間2～30 d［11］。 本組4 例患者膿腫引流時間為27～70 d, 高于上述文獻報道, 可能與CalliSpheres 載藥微球栓塞時間長且緩慢釋放化療藥物致腫瘤組織在膿腫引流期間仍有壞死有關。

國產CalliSpheres DEB-TACE 治療原發性肝癌后可形成肝膿腫且因素較多,經皮肝穿刺引流及應用敏感抗菌藥物可獲得較好療效。