基于機器學習的大腦白質影像組學標簽識別帕金森病早期階段的應用研究

徐建國 宋僑偉 沈瑩 舒震宇

帕金森病（Parkinson’s disease，PD）是最常見的運動相關神經退行性疾病[1]。大多數PD患者確診時已處于疾病中晚期，錯過了最佳治療時期[2-5]。因此，尋找一種快速、準確的方法對PD進行早期診斷顯得尤為重要。近年來，影像組學作為一種新的定量成像技術，已被應用于包括PD在內的多種疾病的診斷[6-7]。而機器學習由于能提高分析結果的精確度和可靠性，已成為影像組學的重要組成部分[8]。PD患者大腦白質的微觀結構可能在疾病的早期階段就發生了變化，且結構變化的發生早于生理變化[9]，而已有研究表明影像組學分析可以反映白質的微觀結構變化[10]。本研究旨在探討使用機器學習方法構建大腦白質影像組學標簽用于PD早期診斷的可行性，以確定PD新的影像學標志物。

1 對象和方法

1.1 研究病例 使用PD進展標記倡議數據庫（Parkinson’s progression markers initiative，PPMI）（http：//www.PPMI-info.org）[11]基線數據來研究PD的早期階段。經過性別和年齡匹配，從數據庫中選出171例健康對照（healthy control，HC）人群和169例PD患者的影像和臨床資料。PD患者均是未進行藥物治療的新患者，大多處于疾病的早期。340例受試者按7∶3隨機分為訓練組237例和測試組103例。訓練組男156例、女81例，年齡（61.6±9.9）歲；測試組男 58例、女 45例，年齡（61.4±10.0）歲；兩組性別和年齡比較差異均無統計學意義（均P＞0.05）。兩組組內PD患者和HC人群性別和年齡比較差異均無統計學意義（均P＞0.05），見表1。利用訓練集構建影像組學標簽，并利用測試集驗證標簽的可靠性。本研究經浙江省人民醫院倫理委員會審查通過。

1.2 白質分割與圖像預處理 使用SPM 12軟件包（https：//cn.mathworks.com/）將所有數據的 T1FLAIR 圖像自動分割成大腦灰質、白質和腦脊液。白質由兩位經驗豐富的神經放射科醫生（放射科醫生A和放射科醫生B）手動修正，使用 ITK-SNAP 軟件（http：//www.itksnap.org）對臨床數據進行盲測。通過以下步驟完成：（1）去除非腦組織、腦干和小腦；（2）修正分割錯誤的區域。然后將修正的白質區域導入Quantitative Analysis Kit（QK，version 1.2，GE Healthcare）軟件進行圖像預處理，將圖像重新采樣到1 mm×1 mm×1 mm體素尺寸，并將圖像灰度級標準化為1到32階段，以消除各向異性對提取特征的影響[12]。

表1 PD患者與HC人群性別和年齡比較

1.3 影像組學特征提取和選擇 采用QK軟件自帶的特征提取軟件包對白質圖像進行影像組學特征提取[12]，包括直方圖特征（Histogram）、形狀學特征（FormFactor）、灰度共生矩陣特征（gray level co-occurrence matrix，GLCM）、游程矩陣特征（run-length matrix，RLM）和灰度區域大小矩陣特征（gray level size zone matrix features，GLZSM）。使用Spearman秩相關計算兩個放射科醫生提取特征之間的r值并選取r＞0.8的特征作為最穩健的特征[13-14]。另外，本研究采用最小冗余最大相關（the maximum relevance minimum redundancy，mRMR）算法提取訓練集中的Robust特征[15]。然后采用傳統的套索算法（the least absolute shrinkage and selection operator，LASSO）對篩選出的特征進一步降維。最后，采用梯度增強決策樹（gradient boosting decision tree，GBDT）算法進行選擇，以構建影像組學標簽。

1.4 影像組學標簽建立 機器學習包括建立數據衍生的計算標簽和方法，以提高標簽的準確性、性能或預測能力，這是影像組學的一個重要組成部分[16-17]。本研究使用3種機器學習分類器來構建影像組學標簽模型，包括支持向量機、貝葉斯和logistic回歸分類器。所有的機器學習使用訓練組數據構建的標簽模型，測試組數據測試構建的標簽模型。同時，對創建的不同的機器學習標簽模型計算影像組學評分，以反映PD概率。最后，利用ROC曲線評估不同機器學習構建的影像組學標簽的準確性。

1.5 影像組學標簽評估 為了確定影像組學標簽區分PD患者和HC人群的有效性，用Hosmer-Lemeshow檢驗分析標簽的擬合優度，并使用效驗曲線可視化擬合度。此外，為了評價標簽的臨床療效，將所有數據集按照ROC曲線的截斷值分為高危組和低危組。比較兩組PD患者例數，以確定影像組學特征的臨床效果。最后，利用ROC曲線和決策曲線（decision curve analysis，DCA）分別評估標簽在所有PPMI數據中的準確性和凈效益[18]。

1.6 統計學處理 采用SPSS 22.0統計軟件和Graph－Pad Prism 6軟件包。計量資料以表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗。計數資料組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05為有差異統計學意義。

2 結果

2.1 影像組學特征選擇 每例患者提取378個影像組學特征，通過檢測穩健性，保留316個特征。采用mRMR算法選擇與PD結果相關性最大的139個特征，然后在139個特征中選擇冗余度最小的28個特征，之后使用LASSO算法對選取的28個特征進一步降維獲得20個特征，最后，GBDT算法獲得最優的4個特征用于構建標簽。另外，logstic回歸顯示了最佳的標簽性能，因此，本研究使用logstic回歸構建標簽，具體公式如下：影像組學評分=0.04579241+0.108305416×GLCMEntropy_angle135_offset1-1.16995003×GreyLevelNonuniformity_angle45_offset7-0.97908198×HaralickCorrelation_angle90_offset1-0.14120719×HighGreyLevelRunEmphasis_AllDirection_offset7_SD。圖1顯示了3種機器學習技術的預測性能，其中logstic回歸構建的標簽的AUC值最高，為0.832；支持向量機、貝葉斯構建的標簽的AUC值分別為0.822和0.816。根據公式計算影像組學評分，訓練組和測試組PD患者和HC人群影像組學評分比較差異均有統計學意義（均P＜0.05），見圖2。影像組學評分在訓練組和測試組中均顯示了良好的預測效果，AUC分別為0.849和0.824，靈敏度分別為0.75和0.78，特異度分別為0.87和0.87，見圖3。

2.2 影像組學標簽性能 效驗曲線表明，影像組學標簽在訓練組和測試組中預測PD概率和實際PD概率具有良好的一致性。Hosmer-Lemeshow檢驗表明，訓練組和測試組的擬合優度比較差異無統計學意義（P＞0.05）。此外，ROC曲線評估了所有數據集中影像組學標簽的準確性，該曲線顯示AUC為0.823。DCA曲線也顯示了良好的凈效益，這表明標簽具有較高的診斷準確性，見圖4。根據影像組學標簽計算所有患者的PD風險，將所有研究數據按模型的最佳診斷閾值（截斷值=0.133 8）分為高危組144例和低危組196例。其中高危組PD患者123例，HC人群21例；低危組PD患者44例，HC人群152例；兩組PD患者例數比較差異有統計學意義（P＜0.05）。

3 討論

本研究結果證實與HC人群相比，PD患者早期白質的微觀結構發生了改變。此外，基于大腦白質的影像組學標簽可以作為一個新的生物學標志物用于PD的早期診斷。

圖1 3種機器學習的ROC曲線和決策曲線（DCA）（a：基于訓練組數據評估3種機器學習的診斷效能的ROC曲線；b：3種機器學習的凈效能的DCA曲線）

圖2 訓練組和測試組帕金森病（PD）患者和健康對照（HC）人群影像組學評分比較（a：訓練組；b：測試組）

圖3 影像組學評分在訓練組和測試組中的診斷效能的ROC曲線（a：訓練組；b：測試組）

腦MRI通常用于臨床評估腦結構解剖和病理，也用于PD的診斷檢查[19]。然而，當臨床診斷不確定時，常規MRI并不能提高診斷價值，尤其是在PD的早期階段[20]。雖然T1加權成像（T1WI）顯示額葉和顳葉皮質萎縮可能提示與PD癡呆的發生有關[21]。然而，對于常規的臨床診斷工作，沒有明確的診斷標準前使用傳統的MRI序列診斷PD是不可靠的。雖然基于T1WI的體素形態學分析可用于評估PD患者的大腦密度或體積差異從而識別灰質萎縮[22]，而灰質萎縮是PD患者的重要表現，但這一現象僅與同時患有癡呆癥的PD患者有關[23]。因此，大腦體素形態學分析可能不夠靈敏，無法檢測出PD患者和HC人群之間不同程度的局部腦改變或腦結構的細微短期變化[24]。但本研究顯示基于影像組學分析可以使用T1WI區分PD患者和HC人群，這可能進一步擴大MRI常規序列在PD早期診斷中的應用。雖然T1WI是基于影像組學分析技術，但不可否認的是，T1WI在臨床實踐中是非常容易獲得的。此外，使用白質的影像組學標簽來區分PD患者和HC人群顯示了良好的性能，這進一步表明白質的變化對PD的高度敏感。這可能是由于白質的改變表現為軸突的退化和髓鞘的損傷，而這通常發生在疾病進展的早期階段[25]。另一方面，白質并不是PD的主要病理基礎，白質特征的差異進一步證明了早期PD患者在腦組織中存在一種補償機制[26]，這一機制有待進一步研究。

Adeli等[27]將MRI和單光子發射計算機斷層成像術（SPECT）結合，對PD的診斷準確率高達97.5%，這一結果超過了本研究結果。但是，Adeli等[27]研究的準確性主要依賴于SPECT，MRI數據對診斷能力的貢獻很小。而本研究結果完全依賴于MRI數據分析，因此具有很大的優勢。另外，本研究中影像組學標簽反映了大腦白質的結構改變，而之前的影像組學研究主要是基于黑質的橫截面分析[28-29]。Li等[30]利用黑質的影像組學特征，獲得了區分早期PD患者和HC人群的AUC值為0.89。Takahashi等[31]也使用黑質的影像組學分析獲得AUC為0.86。雖然這些研究結果均高于本研究結果，但單純黑質可能無法反映PD早期典型的病理變化，大腦改變可能更能代表與疾病相關的整體變化。此外，像黑質這樣的神經核團的輪廓在常規序列中是很難觀察到的。因此，完善神經核團在常規序列中的顯像，規范PD影像標志物識別的研究方案還需要進一步完善。

圖4 影像組學標簽性能（a：影像組學標簽在訓練組中的效驗曲線；b：影像組學標簽在測試組中的效驗曲線；c：影像組學標簽在所有數據中的ROC曲線；d：影像組學標簽在所有數據中的決策曲線）

本研究的一個主要優勢是用于PD早期診斷的影像組學標簽是基于多階影像組學特征使用機器學習方法構建的，并且在本研究中筆者通過不同機器學習方法構建標簽的性能來篩選出最優機器學習方法，總體來說各個機器學習的標簽性能結果差異并不大，也進一步說明了機器學習在構建影像組學標簽中的穩定性。本研究結果還表明，所構造的標簽特征均來自二階特征，這支持了以前的研究結論，即二階特征對于PD患者的分類比一階特征更準確和敏感[30]。在這些二階特征中也包含了熵，它代表了腫瘤微結構變化引起的異質性。因此，與HC人群相比，PD患者白質的微觀結構可能已經被破壞。事實上，這也可以在其他與白質物質相關的游程矩陣（RLM）特征中觀察到，這些涉及方向性的特征在某個特定角度具有較長的運行長度[32]，這一點很重要，因為健康的白質纖維束是定向和調節的，但是受損的髓鞘會導致正常結構的丟失，使其變厚和模糊。

本研究仍然有一些局限性。首先，需要來自多個研究中心的較大樣本量來驗證和完善現有的工作；其次，本研究數據集均來自歐美的公用數據庫，沒有考慮亞洲和歐美的人種差異；最后，本研究沒有考慮慢性多巴胺能藥物對研究結果可能產生的影響，神經精神病患者在患病期間的藥物治療方案可能會影響大腦結構[33]，因此，長期服用藥物對患者的潛在影響，應在未來仔細研究和考慮。

綜上所述，本研究證明了基于機器學習的大腦白質影像組學標簽可以有效地將PD患者和HC人群分開，并可用于早期PD的準確診斷。本研究結果也可能促進影像組學在其他神經系統疾病的進一步研究。