射頻消融與西那卡塞治療難治性繼發性甲狀旁腺功能亢進的臨床對比

蔣震宇 章依峰 童孟立

繼發性甲狀旁腺功能亢進（secondary hyperparathyroidism，SHPT）是終末期腎臟?。╡nd-stage renal disease，ESRD）患者透析治療最常見和主要的并發癥之一。由于各種原因，有相當比例的ESRD患者未能滿意控制鈣磷代謝紊亂及SHPT，進展為難治性SHPT。過高全段甲狀旁腺激素（intact parathyroid hormone，iPTH）除會引起骨礦物質代謝異常、神經系統損害等以外，還會加重血管鈣化，嚴重的SHPT與不良的臨床預后相關。射頻消融和口服西那卡塞均能有效降低iPTH水平，但哪一種方法效果更好尚無定論。本研究通過觀察射頻消融與口服西那卡塞對并發難治性SHPT的腹膜透析患者鈣磷代謝、心血管功能及臨床癥狀的影響，比較兩者的療效，現將結果報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 選取2013年1月至2017年12月在浙江中醫藥大學附屬廣興醫院腹透中心規律腹膜透析治療及隨訪，并診斷為難治性SHPT的患者24例。納入標準：（1）難治性SHPT，即經過規范的控制高磷飲食、充分透析、磷結合劑及活性維生素D藥物治療仍不能控制的持續高鈣或高磷、高iPTH，快速進展的高轉運骨病和心血管鈣化，通常需要其他方式治療；（2）患者的iPTH＞800 ng/L，且甲狀旁腺B超提示甲狀旁腺增生；（3）無介入治療及西那卡塞治療的禁忌證。其中12例患者采用口服西那卡塞治療，為西那卡塞組；另12例患者采用射頻消融治療，為消融組。兩組患者性別、年齡、身高、體重、透析齡、相關生化指標及腹透液處方等基本資料比較差異均無統計學意義（均P＞0.05），見表1。本研究經醫院倫理委員會批準（批件號：2018KY017），患者均簽署知情同意書。

1.2 方法 西那卡塞組患者給予西那卡塞治療，具體方法：鹽酸西那卡塞（中國協和發酵麒麟制藥有限公司，規格：25mg×10 片，批號：國藥準字 H20184099），口服給藥，25 mg/d，可根據患者具體情況調整藥物劑量，最高不超過75 mg/d。消融組患者行超聲引導下射頻消融術，具體如下：局部麻醉，在荷蘭Philips G4彩色多普勒超聲儀（L12-5高頻探頭）實時監測與引導下，將射頻電極（韓國STARmed，18G水循環直型射頻電極針，射頻工作尖端：5～10 mm）經皮穿刺進入增生的甲狀旁腺腺體中心，啟動射頻消融儀（輸出功率：120 W，輸入功率：500 VA，工作頻率：400 KHz）開始消融，通過移動電極逐個進行射頻消融。術前、術中、術后通過高頻探頭（L9-3）進行超聲造影，評估甲狀旁腺微循環灌注狀況。

表1 兩組患者基本資料比較

1.3 觀察指標 隨訪2年，觀察并比較兩組患者治療前及治療 3、6、12、24 個月的 iPTH、血鈣、血磷水平、心血管功能、臨床癥狀（皮膚瘙癢、不安腿綜合征）改善情況。每隔12個月行心血管超聲檢查，觀察：心臟瓣膜鈣化情況、頸動脈內膜中層厚度（intima media-thicknes，IMT）、左心室舒張末期內徑（left ventricular end diastolic diameter，LVIDD）、室間隔厚度（nterventricular septal thickness，IVST）、左心室后壁厚度（left ventricular posterior wall thickness，LVPWD）、射血分數（ejection fraction，EF）。

1.4 統計學處理 采用SPSS 20.0統計軟件。正態分布的計量資料以表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，組內治療前后比較采用重復測量數據的方差分析，組內各時間點兩兩比較采用Bonferroni法；非正態分布的計量資料以M（P25，P75）表示，組內治療前后比較采用Friedman檢驗，組內各時間點兩兩比較采用Wilcoxon秩和檢驗。計數資料以頻數和構成比表示，組間比較采用Fisher確切概率法。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療前后iPTH、血鈣、血磷水平的變化與比較 組間比較，治療前兩組患者iPTH、血鈣、血磷水平的差異均無統計學意義（均P＞0.05）；在治療3、6個月時消融組iPTH、血磷水平均明顯低于西那卡塞組（均P＜0.05）；治療3個月時消融組血鈣水平明顯低于西那卡塞組（P＜0.05）。組內治療前后比較，西那卡塞組治療24個月時iPTH、血磷水平均明顯降低（均P＜0.05）；消融組治療 3、6、12、24 個月 iPTH、血磷水平均明顯降低（均 P＜0.05），治療 3、12、24個月時血鈣水平均明顯降低（均P＜0.05）；iPTH、血鈣、血磷水平在治療3、6、12、24個月時兩組兩兩比較差異均無統計學差異（均 P ＞0.05），見表 2～4。

2.2 兩組患者治療前后心血管超聲檢查結果比較 組間比較，兩組患者治療前后心臟瓣膜鈣化情況、IMT、LVIDD、IVST、LVPWD、EF比較差異均無統計學意義（均P＞0.05）。組內比較，消融組患者的EF治療后較治療前有改善，差異有統計學意義（P＜0.05），見表5。

2.3 兩組患者臨床癥狀改善情況比較 兩組患者皮膚瘙癢、不安腿綜合征發生率治療前比較差異均無統計學意義（均P＞0.05），但在治療6個月時消融組皮膚瘙癢的發生率明顯下降且較西那卡塞組明顯為低（P＜0.05）。兩組患者治療前后不安腿綜合征發生率的差異均無統計學意義（均 P ＞0.05），見表 6～7。

3 討論

SHPT患者過高的甲狀旁腺激素除會引起骨礦物質代謝異常、神經系統損害等發生外，還會加重血管鈣化，嚴重的SHPT與不良的臨床預后相關[1]。臨床資料顯示高iPTH的患者總病死率及心血管疾病死率明顯升高，嚴重影響患者的生活質量及生存期。心血管疾病死亡占ESRD患者病死率的50%甚則更高[2]。目前，SHPT患者通過低磷飲食，配合使用磷結合劑、活性維生素D，以及充分透析可使多數患者的代謝指標和臨床癥狀控制在理想范圍[3]。但由于各種原因，有相當比例的ESRD患者未能滿意控制鈣磷代謝紊亂及其SHPT[4]，仍有一部分患者進展為難治性SHPT，嚴重影響生存和生活質量。隨著醫學技術發展，對于SHPT，除了外科手術，B超引導下射頻消融和新型的擬鈣劑西那卡塞占據著越來越重要的位置。西那卡塞可以模擬鈣作用于人體的組織，通過變構激活鈣敏感受體，從而增加細胞內鈣，并減少甲狀旁腺激素分泌。即使高鈣血癥時也活化鈣敏感受體直接抑制甲狀旁腺激素分泌，降低血鈣、血磷以及鈣磷乘積[5-6]。超聲引導下的熱消融術是新近發展的一項超聲介入技術，具有微創、操作簡便、痛苦小、可反復施行、療效確切等優點。Carrafiello等[7]對1例心肺功能不全、不能耐受手術的難治性SHPT患者行射頻消融治療，隨訪6個月后，患者血清鈣、甲狀旁腺激素濃度均降至正常。章建全等[8]對75例SHPT患者行熱消融治療，術后1年，超聲影像觀察發現53.6%消融區消失，患者膝關節僵直、跟骨疼痛、皮膚瘙癢等癥狀均明顯改善。

表2 兩組患者治療前后iPTH水平比較（ng/L）

表3 兩組患者治療前后血鈣水平比較（mmol/L）

表4 兩組患者治療前后血磷水平比較（mmol/L）

表5 兩組患者治療前后心血管超聲檢查結果比較

表6 兩組患者皮膚瘙癢情況比較[例（%）]

表7 兩組患者不安腿綜合征情況比較[例（%）]

本研究結果顯示，超聲引導下射頻消融及西那卡塞均對腹膜透析患者難治性SHPT有療效，均能降低iPTH水平。西那卡塞治療難治性SHPT起效慢，在12個月內難以見到效果，射頻消融治療難治性SHPT起效快，3個月內就起效。有研究指出，西那卡塞在治療腹膜透析患者難治性SHPT的療效在并不理想，Bucharles等[9]在回顧性研究中發現3例（11.5%）腹膜透析患者對西那卡塞治療無效，其iPTH水平從未低于800 pg/ml。本研究中在服用西那卡塞3、6、12個月均未見藥物的療效，血清iPTH、血鈣、血磷水平與治療前無明顯的差異，但在服藥24個月后，患者iPTH及血磷水平有明顯的下降，說明西那卡塞在長療程治療難治性SHPT上是有效果的。推測可能與難治性SHPT患者甲狀旁腺本身嚴重增生，尤其是結節性增生，其細胞上的鈣敏感受體下調，短期內，西那卡塞難以上調受體表達，故在短期內無法降低iPTH水平。長期治療后可能因降低甲狀旁腺體積大小來降低iPTH水平。有文獻報道，長療程（8年）西那卡塞治療難治性SPHT患者，西那卡塞呈時間依賴性方式逐漸降低了甲狀旁腺的總體積，以及血清中iPTH和磷酸鹽的水平[10]。周凌輝等[11]研究也得到相似的結果。西那卡塞具有不錯的降鈣效果，但本研究中患者在服藥24個月中，血鈣并無明顯變化，分析原因可能有兩點，一是本研究納入的患者均是難治性SPHT，甲狀旁腺增生明顯，使用低鈣透析液，磷結合劑、活性維生素D等治療均無效。二是本次研究觀察時間較長，患者均常規服用活性維生素D，影響血鈣。射頻消融對治療難治性SHPT的療效顯著，在射頻消融后，患者血清iPTH、血鈣、血磷水平明顯較治療前下降，特別是在治療3個月前，而在3個月后，患者血清iPTH、血鈣、血磷水平并沒有明顯的變化。Peng等[12]對行消融手術后的SPHT患者進行1年的觀察，iPTH、血鈣和血磷水平均明顯降低。與本研究結果相似。

本研究也觀察到在心血管功能影響方面，兩組患者心臟瓣膜鈣化與治療前比較無明顯改變，可能與患者血鈣控制在一定水平相關。在EF上，消融組有明顯改善，與iPTH明顯下降有關，既往文獻報道iPTH與心力衰竭嚴重程度相關[13]。西那卡塞組EF改善不明顯，可能是EF改善較iPTH下降滯后，故未觀察到明顯改善。在臨床癥狀的改善方面，消融組治療后6個月較西那卡塞組患者在改善皮膚瘙癢癥狀方面更加明顯，兩組患者在12個月后皮膚瘙癢發生率無統計學差異，可能與藥物西那卡塞也逐漸起到效果有關。

綜上所述，超聲引導下射頻消融與西那卡塞均對腹膜透析患者難治性SHPT有治療效果。西那卡塞治療難治性SHPT起效慢，射頻消融治療難治性SHPT起效快，能很快改善癥狀。故在治療難治性SPHT方面，射頻消融能更快起到效果，短時間能控制iPTH、血鈣、血磷水平，減少發生骨礦物質代謝異常、心血管風險。西那卡塞治療難治性SHPT雖然有效，但是起效慢，iPTH、血鈣、血磷水平短時間能無法控制，將增加骨礦物質代謝異常、血管鈣化等風險。西那卡塞更加建議早期SHPT使用，防止腹膜透析患者進入難治性SHPT，或射頻消融治療后防止復發。