Segawa綜合征1例臨床分析

李丹丹，李紅霞，何喜寧

(陜西省康復醫院兒童康復科，陜西 西安 710065)

Segawa綜合征又稱“多巴胺反應性肌張力障礙”(dopa-responsive dystonia，DRD)，于1976年由Segawa等[1]最先報道，是一種罕見的遺傳性運動障礙性疾病，通過常染色體顯性或隱性方式遺傳；其中有一種隱性遺傳的變異型，后來發現是由于酪氨酸羥化酶TH基因突變所致，酪氨酸羥化酶參與了多巴胺的合成，其編碼基因的突變可導致多巴胺合成障礙，從而使體內多巴胺水平降低，引起運動障礙性疾病；但多巴胺受體及其他代謝酶類未受影響，故該病對多巴胺反應良好[2-3]。目前國內外尚無明確的臨床診斷方法，誤診率極高。該病好發于兒童或青少年，對小劑量多巴胺制劑具有良好的反應性，可長期用藥控制病情發展[4]。陜西省康復醫院于2019年2月收治了1例Segawa綜合征患兒，經過基因檢測確診為TH基因突變致病，現報道如下。

1臨床資料

1.1一般情況

患兒，男，1歲5個月，以“發現四肢活動不利5月余”之代訴于2019年2月14日入院。5個月前患兒無明顯誘因出現精神差，緊張時有四肢肌張力增高、頭部扭轉、四肢雙側不對稱、俯臥位不能抬頭、雙上肢不能上舉、不能擺坐、四肢肌肉無力表現。于外院行顱腦磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)顯示：腦白質局部髓鞘形成欠佳，全脊髓磁共振(magnetic resonance，MR)、肌電圖、腦電圖、人類皰疹病毒(human herpes virus，HHV)、血清氨基酸等檢查未見異常；考慮“腦白質病待查：急性播散性腦脊髓炎？遺傳性腦白質病？”；給予神經節苷脂營養神經、注射人免疫球蛋白抗炎、甲潑尼龍沖擊治療等，癥狀未見改善，且逐漸加重，不能抬頭、翻身。隨后轉至本院。無特殊既往史、個人史、家族史。

1.2入院查體情況

患兒神志清，精神可，面色蒼白，煩躁，易哭鬧，體重11kg，豎頭不穩，不能翻身、獨坐，扶站時雙下肢不能負重，雙足內翻、尖足，雙手無主動抓握意識，拇指內收，無主動語言，不愿與人交流，不能抱奶瓶喝奶，大小便不能示意；心肺腹未見明顯異常，顱神經檢查未見異常；緊張或受刺激時肌張力增高，呈非對稱性姿勢；四肢肌力2級，肌張力：雙側旋前圓肌、內收肌1級，雙側腘繩肌1+級，雙側小腿三頭肌2級，雙側足背屈角-55°～10°；雙側膝腱、跟腱反射亢進，踝陣攣陽性，雙側巴氏征陽性；非對稱性緊張性頸反射、側彎反射陽性，指鼻、對指、輪替試驗不能配合。Peabody評估顯示：姿勢原始6分，相當1月齡；移動原始分3分，相當1月齡；實物操作原始分0分，相當于1月齡；抓握原始分0分，相當于1月齡；視覺-整合原始分13分，相當于2月齡；粗大運動發育商(gross motor quotient，GMQ)為48，精細運動發育商(fine motor quotient，FMQ)為46，總體運動發育商(total motor quotient，TMQ)為43。

1.3輔助檢查情況

血尿糞常規、肝功、腎功、血糖、心肌酶、電解質、心電圖、胸片、骨盆X線未見明顯異常；顱腦MRI顯示雙側大腦白質多發脫髓鞘樣病灶；基因檢測發現患兒TH基因上2個雜合變異，這兩個變異分別遺傳自父親和母親，構成復合雜合變異，見圖1、圖2、圖3。

圖1 家系圖

圖2 Sanger測序變異1峰圖(TH:NM_000360:exon13:c.G1358T:p.R453L)

圖3 Sanger測序變異2峰圖(TH:NM_000360:exon5:c.G605A:p.R202H)

1.4治療情況

結合病史、臨床體征和癥狀、輔助檢查結果，該病例確診為“Segawa綜合征”。經團隊評估，制定綜合治療方案，①藥物治療：按左旋多巴3mg·kg-1·d-1給予美多芭(國藥準字號H10930198，左旋多巴200mg和芐絲肼50mg/片)1/6片口服。②綜合康復訓練：a.肢體綜合訓練，按照兒童生長發育順序，采用Bobath療法，通過關鍵點刺激、反射性抑制手法、促通手法等，促通正常姿勢和運動功能發展，訓練量應從小到大；b.多感官游戲治療，緩解患兒焦慮情緒，提高訓練的依從性。③物理因子治療——蠟療：按患兒雙側腘繩肌、小腿三頭肌面積大小，用一次性塑料薄膜包裹加熱石蠟后直接敷于治療部位，每次15分鐘，緩解雙下肢肌張力。④家庭康復延伸指導：醫生、治療師根據患兒訓練情況制定適宜的家庭康復延伸指導，鞏固、延伸康復療效。治療2天后患兒癥狀出現了變化，功能明顯改善，哭鬧焦慮情緒明顯減輕，異常姿勢減少，能豎頭90°維持1分鐘，能翻身、擺坐，雙手可大把抓握。隨后繼續口服美多芭及間斷性康復訓練8個月有余，未出現明顯藥物不良反應。患兒非對稱性姿勢消失，能獨站、獨行，足內翻好轉，足跟可著地，雙手可搭2～3層積木，能用勺子進食，會說疊音或單音詞，會指認五官，可配合穿、脫衣服，可示意大、小便。經Peabody評估顯示：姿勢原始38分，相當18月齡；移動原始分74分，相當14月齡；實物操作原始分5分，相當于13月齡；抓握原始分40分，相當于14月齡；視覺-整合原始分76分，相當于16月齡；GMQ為66，FMQ為73，TMQ為66。

2討論

2.1病因及臨床特點

Segawa綜合征是一種罕見的遺傳病，在原發性肌張力障礙中屬于第五型，其患病率為(0.5～1.0)/100萬[5]，女性∶男性為2∶1～4∶1，且女性的外顯率更高。中國Segawa綜合征患者主要以GTPCHI基因突變為主[6]。該病通常在嬰兒期至12歲之間發病，平均發病年齡為6歲，少數在成年期發病；其占兒童和青少年原發性肌張力障礙的5%～10%[7]。但在早期，尤其是嬰幼兒期，由于癥狀不典型易被誤診，如腦癱、早發型帕金森病、發育遲緩及其他類型的肌張力障礙，導致延誤疾病的治療，部分患者確診時已遺留有明顯的后遺癥[8]。

該病遺傳方式有常染色體顯性、隱性及散發，目前已報道致病基因有3個：GCH1、TH和SPR[9]。國外文獻報道顯示，GCH1基因突變所致常染色體顯性遺傳模式平均占65%[10]，TH和SPR基因突變所致常染色體隱性遺傳模式占10%～15%；而國內的小樣本家系研究中發現GCH1基因的突變率為70%[11]。本資料的患兒基因突變為TH復合雜合突變，TH基因上有2個雜合變異，變異1為臨床意義未明變異，變異2為致病性變異。

Segawa綜合征臨床表現可大致分為輕、重兩型，輕型表現為1歲以內起病的進展性運動減少——僵硬綜合征及廣泛的肌張力障礙，少數患兒可在1～6歲起病，此類患兒相對于重型而言具有更好的左旋多巴的反應性；重型可表現為圍生期起病的嚴重腦病，晝夜波動的肌張力障礙，通常為清晨癥狀較輕，隨后逐漸加重，常合并有自主神經功能紊亂。患兒長期肢體肌張力障礙可繼發骨骼畸形而致殘，同時兩型都可合并面具臉、震顫、姿勢維持障礙、抽搐、錐體外系相關癥狀及其他帕金森樣臨床特征。本資料的患兒1歲起病，病情進行性加重，突然出現四肢肌肉無力，不能獨站、獨坐，逐漸發展為頭頸四肢主動運動減退，肌張力障礙，足內翻，姿勢不對稱。僅給予其單純的康復訓練，癥狀改善不明顯；結合口服小劑量美多芭后，有明顯療效，符合Segawa綜合征的臨床特點。

2.2治療及預后

Segawa綜合征常易被誤診，需要與肝豆狀核變性、早發型帕金森、脊髓小腦共濟失調等多種疾病鑒別[12]，做到早發現、早診斷、早治療。雖然，小劑量多巴胺制劑對Segawa綜合征有戲劇性和持久性反應效果，長期服用左旋多巴無需增加劑量，且不會出現左旋多巴的運動并發癥[13]，但迄今為止尚無兒童用藥的標準[14]。有文獻報道，多巴胺制劑的起始劑量通常為1mg·kg-1·d-1，4～5mg·kg-1·d-1時就能最大限度地改善臨床癥狀，如出現惡心、嘔吐、嗜睡、運動障礙、震顫等不良反應則適當減量；早期診治非常重要，對兒童有一定的治愈率，而成人需終身服藥，預后良好[15-16]。

本例患兒，第一天按左旋多巴1mg·kg-1·d-1給予美多芭1/20片(左旋多巴11mg)口服，但家屬未按照醫囑執行；第二天對家屬進行健康宣教，并結合文獻報道[7，16]、患兒的臨床情況及家屬便捷操作需求，試驗性加量，按左旋多巴3mg·kg-1·d-1給予美多芭1/6片(左旋多巴33mg)口服后，效果明顯且持續有效，所以未再繼續加量。在給予患兒綜合康復訓練的同時，指導其家長進行家庭康復訓練延伸，提高患兒的運動、語言、認知及日常生活自理能力，改善其生活質量。

總之，對于早期存在肌張力障礙，臨床擬診Segawa綜合征前，需完善顱腦MRI、血清銅藍蛋白及眼部K-F環等檢查，基因檢測是確診的手段。對于疑似病例，應盡早行相關輔助檢查及基因測序診斷，避免延誤病情。