PCOS不同臨床表型的關系分析

鐘興明，顧 恒，苗竹林，殷 倩，黃垂燦，井立鵬

(1.廣東省計劃生育?？漆t院生殖免疫與遺傳中心，廣東 廣州 510600；2.國家衛生健康委員會男性生殖與遺傳重點實驗室，廣東 廣州 510600；3.暨南大學公共衛生學院，廣東 廣州 510500)

多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)是育齡期女性常見的內分泌紊亂疾病。在育齡婦女人群中該病發病率為6%～15%[1]。由于發病機制不明，病因尚不清楚，PCOS的臨床表現具有高度的異質性和復雜性，給臨床診斷帶來了挑戰和爭議。本研究通過分析PCOS患者不同臨床表型的相關性，有利于準確識別不同臨床表型特征及其對患者內分泌和代謝產生的影響，對合理診斷與治療PCOS及探討其發病機制有重要意義。

1研究對象與方法

1.1研究對象

選取2013年6月至2015年12月于廣東省計劃生育?？漆t院就診的年齡在20～39歲的PCOS女性患者301例作為病例組；同期隨機選取到本院進行生殖健康專科檢查的年齡在20～35歲的女性135例作為對照組。本研究內容已通過廣東省計劃生育?？漆t院醫學倫理委員會，且兩組患者均自愿簽署了知情同意書。

1.2病例納入標準

病例組納入標準：PCOS診斷標準參照美國生殖醫學學會(ASRM)鹿特丹工作組修正的診斷標準[2]。對照組納入標準：月經規則，且有正常生育史。

1.3病例排除標準

病例組排除標準：年齡<18歲或>39歲，近3個月內使用雌孕激素等藥物；伴有嚴重精神性疾病，無法進行有效溝通者；對照組排除標準：年齡<20歲或>35歲，家族中有高血壓、心血管疾病等疾病，以及糖尿病等代謝性疾病病史或不良妊娠史。

1.4判定標準

病例組根據PCOS常見的臨床特征，包括雄激素過多、胰島素抵抗和肥胖等進行分組。高雄激素癥(hyperandrogenism，HA)包括高雄激素血癥(hyperandrogenemia)和高雄激素體征，高雄激素血癥的診斷標準為：睪酮(T)>1.97nmol/L；高雄激素體征的診斷標準為F-G評分>6分。目前我國胰島素抵抗(IR)的判定標準是根據全國糖尿病防治組測算的胰島素抵抗指數(HOMA-IR)>2.69。肥胖的診斷標準為身體質量指數(body mass index，BMI)>25kg/m2。

1.5研究方法

1.5.1體格檢查

所有研究對象于血樣采集當天測量身高、體重、腰圍、臀圍。身高測量要求赤足，并精確到0.1m；體重測量要求盡量除去多余衣物，并精確到0.1kg。BMI=體重(kg)/[身高(m)]2。腰圍測量臍水平周徑，臀圍測量臀部隆起部分最大周徑，單位均為厘米(cm)，并計算腰臀比(waist-to-hip ratio，WHR)。所有指標均由同一名醫師測量及記錄，測量儀器固定。

1.5.2 B超檢查

所有研究對象行陰道超聲檢查，測量并詳細記錄子宮、卵巢形態，以及竇卵泡計數、卵巢體積大小，由同一醫師在同一臺機器上進行。行雙側卵巢竇卵泡計數，單側直徑<10mm的卵泡數>10個診斷為多囊卵巢。

1.5.3觀察指標及實驗室檢測方法

①性激素檢測：于患者月經周期第2～3天抽血檢測性激素水平，包括：卵泡刺激素(FSH)、黃體生成素(LH)、泌乳素(PRL)、雌二醇(E2)、T，采用免疫化學發光法。②甲狀腺功能檢測：患者于空腹狀態下進行三碘甲腺原氨酸(triiodomethyl hydrochloric acid，T3)、甲狀腺素(tetraiodomethyl hydrochloric acid，T4)、促甲狀腺素(thyroid stimulating hormone，TSH)檢測，檢測方法為免疫化學發光法。③空腹血糖和胰島素檢測：抽血前囑研究對象每天進食至少300g的碳水化合物，共3d，過夜禁食10～12h后抽取肘靜脈血測空腹血漿葡萄糖(FPG)和空腹血漿胰島素(FINS)，檢測方法為葡萄糖氧化酶法；同時空腹抽血測定胰島素，測定方法為免疫化學發光法。HOMA-IR=空腹胰島素(μIU/mL)×空腹血糖(mmol/L)/22.5。

1.6統計學方法

運用Epi Data 3.0軟件建立數據庫，數據分析采用SPSS 16.0軟件進行。計數資料采用卡方檢驗，計量資料采用t檢驗。各組樣本均數比較用單因素方差分析。采用Logistic回歸分析PCOS的相關影響因素，各臨床表型之間的相關性采用卡方檢驗。對于BMI的校正應用協方差分析。以檢驗水準α=0.05，P<0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.1病例組與對照組臨床資料比較

病例組與對照組月經周期、體重、BMI比較差異均有統計學意義(均P<0.05)，性激素FSH、LH、PRL、T水平兩組比較差異也均有統計學意義(均P<0.05)。兩組年齡、E2、LH/FSH、HOMA-IR差異均無統計學意義(均P>0.05)，見表1。

表1 病例組與對照組基本臨床資料比較

2.2病例組與對照組臨床表型比較

以HA、IR為主體，根據PCOS常見的臨床特征分為全無癥狀、僅HA、僅IR、僅肥胖、HA+IR、IR+肥胖、IR+肥胖和HA+IR+肥胖等單一或組合表型，見表2。在301例PCOS組中，29例無任何臨床表現，HA+IR者占30.23%(91/301)，僅有HA者占24.25%(73/301)，其次為HA+IR+肥胖占15.28%(46/301)，IR+肥胖和僅肥胖分別為9.63%(18/301)和1.66%(5/301)。所有PCOS病例中，表現出肥胖者占26.42%(79/301)，IR者占61.13%(184/301)，HA占73.09%(220/301)。對照組與病例組在僅HA、僅IR、HA+IR、IR+肥胖、HA+IR+肥胖等單獨或組合臨床特征表型有顯著差異(均P<0.05)。

表2 對照組與病例組不同臨床表型發生情況[n(%)]

2.3 PCOS影響因素的Logistic回歸分析結果

將HA、IR和肥胖進行交互關聯分析，Model 1未校正年齡和BMI的影響，Model 2校正了年齡和BMI的影響。Logistic回歸分析結果顯示Model 1中HA(OR=4.81，95%CI：2.06～11.21)及IR、HA+IR、IR+肥胖及HA+IR+肥胖表型(β=20.88)是PCOS的主要影響因素(均P<0.05)，Model 2中僅HA是PCOS的主要影響因素(OR=4.67，95%CI：1.97～11.08，P<0.05)，見表3。

表3 PCOS影響因素的Logistic回歸分析

3討論

3.1 PCOS的高度臨床異質性為臨床診療帶來困惑

PCOS是一種發病多因性、臨床表現高度異質性的生殖障礙和代謝紊亂綜合征[3]。其臨床表現主要為閉經、不孕、多毛、痤瘡和肥胖等，且伴有IR、高胰島素血癥和高脂血癥等代謝異常[4]。PCOS病因不明，目前認為是多因素作用誘發；臨床表現呈現高度異質性，病變涉及多個系統。由于該病病因復雜、臨床表現多樣，對PCOS的診斷還存在很多爭議，不同的國家、種族和群體臨床表型和診斷標準都存在差異，目前國內外存在多個不同的診斷標準[2，5-6]。在眾多的診斷標準中，普遍認為高雄激素血癥是主要的臨床表現，IR參與了PCOS病理生理過程[7]；肥胖可以導致或加重IR，不同的IR及肥胖水平對內分泌代謝及雄激素過多癥狀的影響有較大差異?；谖覈鴿h族人群PCOS的流行病學調查顯示，2012年對PCOS的診斷將月經稀發、閉經或不規則子宮出血作為必要的條件，而高雄激素血癥或高雄激素的臨床表現作為診斷的備選條件[5]。

3.2 HA是PCOS最常見的臨床特征

本研究中，144例對照組中129例無任何臨床表現，僅僅有2例HA、2例肥胖和2例HA+肥胖。而301例PCOS組中，29例無任何臨床表現，HA+IR者占30.23%(91/301)，僅有HA者占24.25%(73/301)，其次為HA+IR+肥胖占15.28%(46/301)，IR+肥胖及僅肥胖分別為9.63%(29/301)和1.66%(5/301)。所有PCOS病例中，表現出肥胖者占26.42%(79/301)，IR者占61.13%(184/301)，HA占73.09%(220/301)。提示HA是PCOS最主要的臨床特征，其次為IR和肥胖。有報道表明PCOS患者70%出現外周血LH持續升高，42%合并肥胖[8]，而PCOS合并肥胖的患者50%以上存在IR，即使非肥胖的PCOS患者也有約22%存在IR[9]。本研究中，非肥胖的PCOS患者所占比例為26.24%(79/301)，與文獻相比，肥胖者所占比例偏低[9]。本文病例為門診不孕患者，這類患者通常表現為內分泌失調和月經異常，在臨床表型上以HA相對明顯。

3.3高雄激素血癥和IR是PCOS基本的臨床表型

本研究基于PCOS的兩個基本病理生理特征——高雄激素血癥和高胰島素血癥，將高雄激素血癥和IR作為兩個基本的臨床表型，結合臨床上PCOS常伴發的肥胖和卵巢多囊樣改變等，分析單一臨床表型和組合臨床表型在PCOS中的發生情況，以期明確不同PCOS臨床表型的病理生理特點和發病機制，對臨床的診療有重要的指導意義。我們的資料顯示，HA、IR、HA+IR、IR+肥胖、HA+IR+肥胖等單獨或組合臨床表型所占比例在兩組有顯著差異(P<0.05)；而單純肥胖和HA+肥胖組合兩項表型所占比例在兩組間比較無顯著差異(P>0.05)。臨床表型分析也提示HA和IR是PCOS的基本病理生理特征，盡管50%～70%的PCOS患者伴有肥胖，但只能認為肥胖是PCOS伴隨的現象而不能作為主要的病理生理特征，不能作為PCOS的診斷依據。現有的研究對不同的肥胖和IR程度對雄激素水平的影響仍有爭論[10-11]。我們前期的研究認為，肥胖是PCOS患者雄激素過多的高危因素，與肥胖密切相關的高胰島素血癥是高雄激素形成的主要原因[12]。部分非肥胖的PCOS患者也伴有IR，其發生機制可能與異常升高的黃體生成素(LH)有關。

3.4 HA、IR和肥胖等因素對PCOS臨床表型的交互作用

將HA、IR和肥胖進行交互關聯分析，在未校正年齡和BMI的影響的模型里，HA、IR、HA+IR、IR+肥胖及HA+IR+肥胖是PCOS的主要影響因素；而在校正年齡和BMI的影響后，僅HA是PCOS的主要影響因素。通過對影響PCOS的各種因素進行Logistic回歸分析提示，HA是PCOS發生的基礎，雖然PCOS的臨床表現具有高度的異質性，但在各種臨床特征中，HA仍然是最重要的臨床特征。臨床上高雄激素體征與高雄激素血癥一樣，在PCOS發病機制中占重要地位，二者并不能相互替代，分別具有獨立的病理生理作用[13]。而BMI、肥胖等可以通過誘導IR、促進高胰島素血癥的發生[14]，引起高雄激素血癥而最終導致PCOS的發生?？偟膩碚f，PCOS的臨床表現具有高度異質性，在不同人群、不同個體可能表現不同。在圍繞高雄激素血癥這一基本病理生理特征的基礎上，明確不同臨床表型之間的相互作用，以期為進一步的病因學和治療學研究提供理論基礎。