兩種碳酸氫鹽透析液對血液透析患者低分子肝素用量及急性并發癥的影響

楊淵 楊麗紅 范為榮 陸曉鳳 張艷霞 錢玲玲 金煒

在碳酸氫鹽透析液的配制中加入一定濃度的醋酸（2.5～10 mmol/L），以調整適當的酸堿度防止鈣、鎂沉淀，稱為醋酸碳酸氫鹽透析液。該透析液的醋酸濃度會影響透析過程中發生并發癥，如缺氧、促進炎性反應、脂代謝異常等[1-3]。枸櫞酸碳酸氫鹽透析液用于臨床較晚，由于枸櫞酸能螯合鈣離子，理論上對患者的凝血功能、鈣磷代謝、心血管系統等也會產生影響。目前，關于這兩種透析液在減少透析過程中肝素用量方面的比較結果尚有爭議[4-5]，同時這兩種透析液對血液透析過程中發生的急性并發癥的影響研究也較少。因此，本研究對78例維持性血液透析患者進行自身前后對照，以探討這兩種碳酸氫鹽透析液對血液透析患者低分子肝素用量及急性并發癥的影響，現將結果報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 選取2018年10至12月在桐鄉市第一人民醫院血液凈化中心進行維持性血液透析的78例患者為研究對象，其中男52例，女26例；年齡（57.19±14.40）歲；透析時間為（44.71±33.52）個月；干體重為（59.05±11.22）kg；低分子肝素起始劑量為（2983.17±675.42）U；合并原發病：慢性腎炎37例（占47.40%），糖尿病腎病21例（占26.90%），高血壓腎病6例（占7.70%），痛風相關性腎病3例（占3.80%），紫癜相關性腎病3例（占3.80%），其他 8例（占 10.30%）。納入標準：（1）年齡≥18歲；（2）透析時間≥3 個月，3 次/周；（3）干體重評估合適。排除標準：（1）對枸櫞酸過敏；（2）有肝素禁忌證；（3）有嚴重的低鈣血癥；（4）甲狀旁腺切除術后；（5）使用華法林等影響凝血功能的藥物；（6）患有嚴重的心腦血管疾病、惡性腫瘤、肝功能不全等疾病而臨床狀態不穩定者。本研究經醫院倫理委員會審查通過，所有患者簽署知情同意書。

1.2 方法 采用自身前后對照進行研究。78例維持性血液透析患者先予以醋酸碳酸氫鹽透析液進行血液透析4周，設為醋酸組；然后予以枸櫞酸碳酸氫鹽透析液進行血液透析4周，設為枸櫞酸組。兩種透析液均由杭州元祺生物科技有限公司生產的血液透析濃縮物A液和B液配制而成，枸櫞酸碳酸氫鹽透析液、醋酸碳酸氫鹽透析液的A液型號分別為AY-1、AY-2，B液均為BY-1；其離子濃度見表1。采用德國費森尤斯4008s透析機、F60S透析器和寧波天益好TX-JC-7透析管路，透析用水為反滲水，標準透析處方：血流量250～280 ml/min，透析液流量 500 ml/min，3 次/周，4 h/次。低分子肝素[商品名：活多史，0.4 ml/支（即 4 250 U），昆明積大制藥股份有限公司]在血液透析上機治療前20～30 min靜脈注射。在透析過程中將低分子肝素劑量調整至最低值，調整方法：低分子肝素0.4 ml/支（即4 250 U），起始劑量為患者以往常規固定劑量，此后每次血液透析時減少0.02 ml（即212.5 U），透析結束后采用視覺凝血分數法[6]進行評估，見表2。若評分0分，則下一次透析時繼續減量，直至評分≥1分才停止減量，而上一次的劑量即為最低劑量。根據患者自身情況，在透析過程中給予降壓藥以及糾正貧血、調整鈣磷及脂質代謝等藥物治療。第4、8周末抽血化驗。

1.3 觀察指標 （1）低分子肝素最低劑量。（2）電解質水平，包括血鈣、鎂、磷等指標。當血清白蛋白水平＜40 g/L時計算校正血鈣，校正血鈣（mmol/L）=測得的血清總鈣（mmol/L）+0.02×[40-血清白蛋白（g/L）]。低鈣血癥定義為校正血鈣水平＜2.10 mmol/L[7]。高磷血癥定義為血磷水平＞1.78 mmol/L[7]。（3）血液透析急性并發癥，包括肌肉痙攣、透析中低血壓、透析中高血壓、其他（如惡心、嘔吐、心悸、胸悶等）。透析中低血壓定義為透析過程中收縮壓下降≥20 mmHg或平均動脈壓降低10 mmHg以上，并有低血壓癥狀或需要干預措施[8]。透析中高血壓定義為透析過程中或透析結束時患者平均動脈壓較透析前升高≥15 mmHg[9]。

表1 兩種透析液的離子濃度（mmol/L）

表2 透析器視覺凝血分數法

1.4 統計學處理 采用SPSS 23.0統計軟件。符合正態分布且滿足方差齊性的計量資料用表示，組間比較采用配對樣本t檢驗。計數資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩種透析液對低分子肝素最低劑量的影響 血液透析過程中，枸櫞酸組血液透析所需低分子肝素最低劑量為（2 419.23±679.77）U，明顯低于醋酸組的（2 550.00±725.28）U，差異有統計學意義（t=-2.366，P＜0.05）。

2.2 兩種透析液對患者血液電解質水平的影響 4周血液透析結束后，枸櫞酸組校正血鈣、鎂水平較醋酸組明顯下降，差異均有統計學意義（均P＜0.05）；但低鈣血癥發生率比較差異無統計學意義（P＞0.05）；均未發生嚴重的低鈣血癥和低鎂血癥。枸櫞酸組血磷水平較醋酸組明顯升高，差異有統計學意義（P＜0.05）；且高磷血癥發生率明顯升高，差異亦有統計學意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩種透析液對患者血液電解質水平的影響

2.3 兩種透析液對血液透析急性并發癥的影響 兩種透析液分別進行血液透析936次。枸櫞酸組透析過程中發生肌肉痙攣、透析中低血壓的比例明顯高于醋酸組，透析中高血壓的比例明顯低于醋酸組，差異均有統計學意義（均P＜0.05）；其他急性并發癥發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表4。

表4 兩種透析液對血液透析急性并發癥的影響[例次（%）]

3 討論

本研究通過視覺凝血分數法判斷透析器及外周管路凝血情況，將低分子肝素劑量減至最低值，結果顯示枸櫞酸組所需低分子肝素最低劑量低于醋酸組，這表明枸櫞酸碳酸氫鹽透析液可以起到一定的體外循環抗凝作用，從而減少低分子肝素用量。該結論與Rocha等[4]研究結果一致，但與Leung等[5]研究結果不同，原因可能與Leung等研究樣本量較少有關。筆者分析了枸櫞酸碳酸氫鹽透析液能減少低分子肝素使用量的原因，考慮是枸櫞酸能螯合鈣離子，而鈣離子又是重要的凝血因子，因此可對體外凝血產生一定的影響。肝素和（或）低分子肝素是血液透析中應用最廣泛的抗凝劑，其不良反應主要有出血、血小板減少癥[10]、骨質疏松[11]等。因此，對于有高危出血風險及長期血液透析的患者來說，應盡量減少肝素和（或）低分子肝素劑量，而枸櫞酸碳酸氫鹽透析液在這方面具有一定的優勢。

2017年改善全球腎臟病預后組織指南建議透析液鈣濃度為1.25～1.50 mmol/L[12]。本研究兩種透析液均采用1.5 mmol/L鈣離子透析液，結果顯示枸櫞酸組血液透析4周后校正血鈣及血鎂水平較醋酸組明顯下降，但均未發生嚴重的低鈣血癥和低鎂血癥。該結果與Safranek等[13]等研究結果一致，其機制考慮是枸櫞酸可螯合鈣離子和鎂離子，形成的復合物通過透析膜部分移除，少量枸櫞酸酸進入人體，并在肝臟被快速代謝。枸櫞酸組血液透析4周后患者血磷水平較醋酸組升高，高磷血癥發生率亦明顯升高，考慮血磷的變化與血鈣下降有關。綜上，相比于醋酸碳酸氫鹽透析液，枸櫞酸碳酸氫鹽透析液會導致患者輕度的血鈣下降和血磷升高，但無嚴重低鈣血癥發生。

在血液透析急性并發癥中，枸櫞酸組較醋酸組發生透析中低血壓的比例明顯升高，透析中高血壓的比例明顯下降，這表明枸櫞酸碳酸氫鹽透析液對透析中高血壓的控制效果較好，適用于透析中血壓控制不佳者，但對透析中低血壓患者不適用。分析原因可能是枸櫞酸螯合了血清中游離鈣離子，進而降低患者的心肌收縮力及外周血管阻力，從而使透析中血壓下降[1]。此外，枸櫞酸組發生透析中肌肉痙攣的比例明顯高于醋酸碳酸氫鹽透析液組，這與Sands等[14]和Schmitz等[15]研究結果一致。血液透析過程中導致肌肉痙攣的原因較多，如超濾速度過快、低血容量、低血壓、低鈉透析液、低鈣血癥、低鎂血癥等。目前關于枸櫞酸碳酸氫鹽透析液組患者肌肉痙攣發生率更高的原因尚不清楚，可能與透析中低血壓、血鈣和（或）血鎂降低有關。但有研究表明使用枸櫞酸碳酸氫鹽透析液的患者肌肉痙攣發生率更高，但與血鈣無明顯相關，因為患者透析中血鈣水平雖有下降，但未低于生理劑量，不至于導致肌肉痙攣[14-15]。近期Durand等[16]進行了臨床試驗，結果表明使用枸櫞酸碳酸氫鹽透析液的患者發生肌肉痙攣與患者腸道微生物群失調、線粒體功能障礙有關，其中可能存在一種新的病理生理機制，有待進一步研究證實。

綜上所述，相比于醋酸碳酸氫鹽透析液，使用枸櫞酸碳酸氫鹽透析液患者所需低分子肝素劑量減少，且發生透析中高血壓更少，但發生透析中低血壓及肌肉痙攣會增多，有一定的降血鈣、升血磷的風險。建議個體化選擇透析液。