阿帕替尼后線治療晚期原發(fā)性肝癌的臨床療效及安全性

李婷

在我國，原發(fā)性肝癌是發(fā)病率較高的惡性腫瘤之一[1-2]。隨著社會生活及醫(yī)療水平的進步，靶向藥物的研究取得了明顯進步，目前已有多種藥物被批準用于晚期肝癌的標準治療。其中以血管內(nèi)皮生長因子受體（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）和血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）為主要方向的靶向抗腫瘤藥物在臨床上取得了一定的效果。阿帕替尼是一種新型靶向VEGFR2的藥物，在胃癌等腫瘤治療上有一定的療效，目前已作為晚期胃癌的標準治療藥物用于臨床[3-6]。但是，目前關(guān)于阿帕替尼用于肝癌的臨床療效數(shù)據(jù)較少，故本文作一探討，現(xiàn)報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 回顧性分析2017年3月至2018年12月杭州市第六人民醫(yī)院收治的60例晚期原發(fā)性肝癌患者臨床資料，均為肝細胞肝癌。其中男43例，女17例；年齡 45～65（56.5±2.8）歲，≥60 歲 22 例，＜60 歲 38例；有吸煙史39例，無吸煙史21例；有乙肝病史45例，無乙肝病史 15例；腫瘤直徑（9.5±0.8）cm；Child-pugh 分級：A級42例，B級12例；ECOG評分0分21例，1分39 例；基線甲胎蛋白（AFP）≥400 μg/L 37 例，＜400 μg/L 23例；既往接受過一線治療48例，接受過二線及以上治療12例。納入標準：（1）本院確診為晚期肝癌且接受全程治療：（2）根據(jù)實體瘤療效評估標準（response evaluation criteria in solid tumors，RECIST），所有可測量病灶≥1個[3]，且為既往一線或多線治療后肝癌進展的患者。排除標準：（1）阿帕替尼治療前使用過其他抗血管生成藥物；（2）轉(zhuǎn)移型原發(fā)性肝癌；（3）存在心、肺等重要臟器功能障礙。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審查通過，所有患者知情同意。

1.2 治療方法 所有患者予口服阿帕替尼（250 mg×10片，國藥準字H20140103，江蘇恒瑞）治療，起始劑量500 mg/次、1次/d。給藥過程中，醫(yī)護人員應(yīng)密切監(jiān)測藥物不良反應(yīng)，同時根據(jù)患者具體情況進行合理的劑量調(diào)整，使患者能耐受并接受治療。

1.3 觀察指標 對所有患者進行及時的隨訪與調(diào)查，本研究末次隨訪時間為2019年12月31日。觀察患者臨床療效、并發(fā)癥及生存情況。（1）按照RECIST 1.1評價臨床療效[6]：病灶完全消失且良性結(jié)果維持4周以上為完全緩解（complete response，CR）；腫瘤縮小一半以上且良性結(jié)果維持4周及以上為部分緩解（partial response，PR）；腫瘤體積縮小＜50%或增大＜20%為疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）；腫瘤體積增大≥20%為疾病進展（progressive disease，PD）。臨床緩解率（DCR）＝（CR＋PR）/總例數(shù)×100%，客觀緩解率（ORR）＝（CR＋PR＋SD）/總例數(shù)×100%。（2）按照常見不良反應(yīng)評價標準（CTCAE）4.0相關(guān)標準統(tǒng)計不良反應(yīng)發(fā)生情況。（3）生存情況包括無進展生存期、總生存期等。

1.4 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件。繪制Kaplan-Meier生存曲線，生存率比較采用log-rank檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 阿帕替尼治療的臨床效評價為PR 12例，SD 20例，PD 28例；DCR 為 20.0%（12/60），ORR 為53.3%（32/60）。

2.2 不良反應(yīng) 60例患者中有58例發(fā)生不良反應(yīng)，發(fā)生率為96.7%；其中3度及以上不良反應(yīng)發(fā)生率為53.3%（32/60），包括高血壓7例、蛋白尿5例、手足綜合征5例、乏力4例、口腔潰瘍4例、其他不良反應(yīng)7例。34例患者因不良反應(yīng)發(fā)生減量，5例患者因毒性反應(yīng)停藥。

2.3 生存分析 60例患者中位無進展生存期為3.6個月，中位總生存期為12.1個月，Kaplan-Meier生存曲線見圖1。不同性別、年齡、吸煙史、基線AFP水平以及既往接受一線或多線治療后肝癌進展的患者生存率比較，差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）；而Child-pugh A級患者生存率明顯高于B級患者（P＜0.05）。

3 討論

圖1 晚期原發(fā)性肝癌患者阿帕替尼后線治療的Kaplan-Meier生存曲線（a：無進展生存期；b：總生存期）

癌癥的發(fā)生、發(fā)展過程中最大特點是大量血管生成因子高表達，包括VEGF、表皮生長因子、胎盤生長因子、血小板衍生生長因子等；其中VEGF的表達與晚期肝細胞癌的發(fā)生、發(fā)展關(guān)系密切[7-9]。近年來，針對肝癌采取的抗血管增生或抗細胞增殖等靶向治療備受重視，相關(guān)分子靶向藥物不斷被研發(fā)。以索拉非尼等小分子激酶抑制劑為例，它不僅作用于抗細胞增殖，也作用于抗血管生成，是具有雙重抑制性的靶向藥物，SHARP研究顯示索拉非尼一線治療初治晚期肝癌患者，能明顯延長患者的生存期。目前該藥已成為肝癌一線治療的選擇[10]。除索拉非尼外，國內(nèi)先后研發(fā)了其他多種VEGF靶點的藥物，如安羅替尼、阿帕替尼等[11-12]。前期研究表明，阿帕替尼用于晚期胃癌能明顯延長患者生存期，目前該藥已批準用于復(fù)治晚期胃癌的標準治療[5-6]。除胃癌外，阿帕替尼在其他實體腫瘤的治療上也顯示出良好的療效[13-15]。國內(nèi)阿帕替尼治療肝癌的多中心臨床研究（AHELP研究）已經(jīng)完成入組并于2020年美國臨床腫瘤學會（ASCO）上報道了初步結(jié)果：阿帕替尼較安慰劑能明顯延長患者的生存期，有望成為晚期肝癌治療的另一個選擇。但與本研究不同的是，AHELP研究選擇初始劑量為750 mg/d，而本研究考慮到納入患者多為反復(fù)多線治療后患者，其耐受性較差，故選擇了500 mg/d的劑量，結(jié)果顯示本研究的療效與AHELP研究接近，其中ORR高于AHELP研究的結(jié)果，可能與本研究樣本量較小有關(guān)。在不良反應(yīng)方面，主要包括血液學毒性（血小板減少、白細胞減少、粒細胞減少等）和非血液學毒性（高血壓、手足綜合征、蛋白尿、腹瀉、乏力等）。大部分不良反應(yīng)可以通過調(diào)整劑量、暫停用藥、支持對癥處理等進行控制與逆轉(zhuǎn)[16]。本研究60例患者發(fā)生3度及以上不良反應(yīng)的比例為53.3%，多數(shù)患者通過一次劑量下調(diào)后可耐受，這與RESORCE研究中瑞戈非尼的研究結(jié)果接近[17]。

綜上所述，阿帕替尼后線治療晚期原發(fā)性肝癌的療效明顯，能延長患者的無進展生存期及總生存期，患者能耐受不良反應(yīng)，有望成為晚期肝癌患者標準治療失敗后的治療選擇。