阿侖膦酸鈉對骨質疏松胸腰椎骨折患者術后相關指標的影響

吳偉 趙鑫 劉代忠

摘 要 目的：探討阿侖膦酸鈉對骨質疏松胸腰椎骨折患者術后相關指標的影響。方法：選擇2018年1-12月核工業四一六醫院收治的170例骨質疏松胸腰椎骨折患者，按隨機數字表法分為對照組（85例）和觀察組（85例）。所有患者均行皮椎體成形術或經皮椎體后凸成形術。術后，對照組患者給予常規對癥支持治療;觀察組患者在對照組基礎上給予阿侖膦酸鈉片70 mg，口服，每周1次。兩組患者的療程均為1年。觀察兩組患者治療前及治療1、3、6、12個月后的疼痛視覺模擬（VAS）評分、骨代謝指標[血磷（P）、血鈣（Ca）、骨鈣素（OST）、骨型堿性磷酸酶（BAP）]，骨保護素（OPG）、核因子κB受體活化因子配體（RANKL）含量和細胞因子[腫瘤壞死因子α（TNF-α）、干擾素γ（IFN-γ）、白細胞介素10（IL-10）]水平，并記錄不良反應的發生情況。結果：治療前，兩組患者VAS評分、骨代謝指標，OPG、RANKL含量，細胞因子水平比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。治療后，兩組患者VAS評分均顯著低于同組治療前，且觀察組（治療1、3、6個月后）顯著低于對照組同期（P<0.05）;觀察組患者治療3、6、12個月后OST、BAP含量，治療1、3、6、12個月后OPG、RANKL含量和TNF-α、IFN-γ水平均顯著低于同組治療前及對照組同期，治療3、6、12個月后IL-10水平均顯著高于同組治療前及對照組同期（P<0.05）。兩組患者治療前后P、Ca以及對照組患者治療前后OST、BAP含量，OPG、RANKL含量，細胞因子水平比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。兩組患者總不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P>0.05）。結論：阿侖膦酸鈉可明顯緩解骨質疏松胸腰椎骨折患者術后的疼痛程度，改善細胞因子、骨代謝指標，并抑制相關通路的表達，且安全性較好。

關鍵詞 阿侖膦酸鈉;骨質疏松;胸腰椎骨折;術后指標;細胞因子;骨代謝

中圖分類號 R683 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2020）18-2258-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2020.18.15

ABSTRACT? ?OBJECTIVE： To investigate the effects of alendronate sodium on postoperative indexes in the osteoporosis patients with thoracolumbar fracture. METHODS： Totally 170 patients with osteoporotic thoracolumbar fracture admitted in 416 Hospital of Nuclear Industry during Jan.-Dec. 2018 were divided into control group （85 cases） and observation group （85 cases） according to random number table. All patients underwent percutaneous vertebroplasty or percutaneous kyphoplasty. After operation， control group received symptomatic and supportive treatment. Observation group was additionally given Alendronate sodium tablets 70 mg orally， once a week， on the basis of control group. Treatment course of 2 groups lasted for one year. VAS score， bone metabolism indexes [serum phosphorus （P）， calcium （Ca）， osteocalcin （OST）， bone alkaline phosphatase （BAP）]， contents of osteoprotegerin （OPG） and nuclear factor-κB receptor activator ligand （RANKL）， cytokines （TNF-α， IFN-γ， IL-10） levels? were observed in 2 groups before and after 1， 3， 6， 12 months of treatment， and ADR were recorded. RESULTS： Before treatment， there was no significant difference in VAS score， bone metabolism indexes， contents of OPG and RANKL and cytokines levels between 2 groups （P>0.05）. After treatment， VAS scores of 2 groups were significantly lower than before treatment， the observation group was significantly lower than the control group after 1， 3， 6 months of treatment （P<0.05）. OST and BAP contents of observation group after 3， 6， 12 months treatment as well as OPG and RANKL contents， TNF-α and IFN-γ levels after 1， 3， 6， 12 months of treatment were significantly lower than before treatment and control group at the same period; IL-10 level was significantly was higher than before treatment and control group at the same period （P<0.05）. There was no statistical significance in P or Ca of 2 groups before and after treatment， OST， BAP， OPG， RANKL contents and cytokines levels of control group before and after treatment （P>0.05）. There was no statistical significance in total incidence of ADR between 2 group（P>0.05）. CONCLUSIONS： Alendronate sodium can significantly relieve the pain and improve cytokines， bone metabolism indexes， and inhibit expression of releated pathways in osteoporosis patients with thoracolumbar fracture， with good safety.

KEYWORDS? ?Alendronate sodium; Osteoporosis; Thoracolumbar fracture; Postoperative indexes; Cytokines; Bone metabolism

骨質疏松是以骨量減少、骨微結構破壞、骨脆性增加為表現的一種全身性疾病[1]。在我國，60歲以上人群的骨質疏松總體患病率約為36%，其中男性約為23%、女性約為49%[2]，骨質疏松已成為我國重要的公共健康問題。椎體壓縮性骨折是骨質疏松常見的并發癥，多發生于高齡患者，其引起的疼痛、脊柱畸形等嚴重影響患者的生活質量，給社會和家庭帶來沉重的經濟負擔[3]。有研究發現，骨保護素（OPG）/核因子κB受體活化因子配體（RANKL）/核因子κB受體活化因子（RANK）是骨代謝活動的重要信號轉導通路[4-6]，與骨質疏松發生密切相關，由此推測這可能是骨質疏松發生的分子機制之一。

骨質疏松性椎體骨折的治療方法包括保守治療和手術治療。保守治療無法緩解骨折導致的畸形和長期疼痛。目前，我國骨質疏松性椎體骨折治療相關指南建議早期微創手術，同時術后輔助抗骨質疏松藥物以提高骨強度、改善骨量，減少再次骨折的發生[7]。

阿侖膦酸鈉是目前臨床用于治療原發性骨質疏松的藥物，該藥能夠有效提高骨重建部位的骨質數量，降低骨轉換，使骨形成超過骨吸收，骨量增加，從而發揮治療作用[8]。既往研究表明，阿侖膦酸鈉對中老年男性腰椎、股骨頸等骨質疏松癥狀具有明顯的改善作用[9]。基于此，本研究探討了阿侖膦酸鈉對骨質疏松胸腰椎骨折患者術后相關指標的影響，以期為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

納入標準：①均經X線、電子計算機斷層掃描（CT）或磁共振成像（MRI）等影像學檢查確診;②符合骨質疏松的相關診斷標準：骨密度低于骨量峰值2.5個標準差[8];③單個胸腰椎骨折;④經Denis分型為爆裂骨折或壓縮性骨折[10];⑤骨折塊未突入椎管，或椎管受累程度<25%。

排除標準：①病理性骨折者;②惡性腫瘤者;③慢性疾病者;④嚴重心肺疾病患者;⑤既往長期服用激素或存在神經損傷癥狀者。

1.2 研究對象

選取2018年1-12月核工業四一六醫院收治的骨質疏松胸腰椎骨折患者170例，其中男性84例、女性86例。按隨機數字表法將所有患者分為觀察組（85例）和對照組（85例）。兩組患者性別、年齡、病程、骨折部位等基本資料比較，差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性，詳見表1。本研究方案經醫院醫學倫理委員會審核批準（批件號：LL2018-1）。所有受試者均明確本次研究目的、方法以及可能存在的風險，其本人或家屬均簽署了知情同意書。

1.3 治療方法

所有患者均行皮椎體成形術（PVP）或經皮椎體后凸成形術（PKP）。術后，對照組患者給予常規對癥支持治療，包括骨化三醇軟膠囊、醋酸鈣膠囊等;觀察組患者在對照組基礎上加用阿侖膦酸鈉片[荷蘭Merck Sharp & Dohme B. V.公司，注冊證號：國藥準字J20130085，規格：70 mg（按C4H13NO7P2計）]70 mg，口服，每周1次。兩組患者療程均為1年。

1.4 觀察指標

1.4.1 疼痛視覺模擬（VAS）評分 觀察兩組患者治療前及治療1、3、6、12個月后的VAS評分。VAS評分范圍為0～10分，0分表示無疼痛，10分表示疼痛難忍;評分越高表示疼痛程度越嚴重[11]。

1.4.2 骨代謝指標 觀察兩組患者治療前及治療1、3、6、12個月后的骨代謝指標。骨代謝指標包括血磷（P）、血鈣（Ca）、骨鈣素（OST）、骨型堿性磷酸酶（BAP）。采用 7100型全自動生化儀[日立高新技術（上海）國際貿易有限公司]測定患者血清P、Ca、OST、BAP含量。

1.4.3 OPG、RANKL 觀察兩組患者治療前及治療1、3、6、12個月后的OPG、RANKL含量。采用酶聯免疫吸附法（ELISA）以BIOBASE 8001型全自動酶免分析儀（山東博科科學儀器有限公司）測定患者血清OPG、RANKL含量。試劑盒均購自美國Introvigen公司，按照實驗室專業操作管理制度并嚴格執行。

1.4.4 細胞因子 觀察兩組患者治療前及治療1、3、6、12個月后的細胞因子水平。細胞因子包括腫瘤壞死因子α（TNF-α）、干擾素γ（IFN-γ）、白細胞介素10（IL-10）。采用ELISA法以BIOBASE 8001型全自動酶免分析儀測定患者血清TNF-α、IFN-γ、IL-10水平。試劑盒均購自美國Introvigen公司，按照實驗室專業操作管理制度并嚴格執行。

1.4.5 不良反應 記錄兩組患者的不良反應發生情況。

1.5 統計學方法

采用SPSS 22.0軟件對數據進行統計分析。計量資料以x±s表示，組間比較采用t檢驗，組內比較采用One-way ANOVA檢驗;計數資料以例數或率表示，采用χ2檢驗。檢驗水準α=0.05，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療前后VAS評分比較

治療前，兩組患者VAS評分比較，差異無統計學意義（P>0.05）。治療后，兩組患者VAS評分均顯著低于同組治療前，且觀察組治療1、3、6個月后均顯著低于對照組同期（P<0.05），有隨治療時間的延長而逐漸降低的趨勢;兩組患者治療12個月后比較，差異無統計學意義（P>0.05），詳見表2。

2.2 兩組患者治療前后骨代謝指標比較

治療前，兩組患者骨代謝指標比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。治療3、6、12個月后，觀察組患者OST、BAP含量均顯著低于同組治療前及對照組同期（P<0.05）;兩組患者治療前后P、Ca含量以及對照組患者治療前后OST、BAP含量比較，差異均無統計學意義（P>0.05），詳見表3。

2.3 兩組患者治療前后OPG、RANKL含量比較

治療前，兩組患者OPG、RANKL含量比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。治療1、3、6、12個月后，觀察組患者OPG、RANKL含量均顯著低于同組治療前及對照組同期（P<0.05）;對照組患者治療前后OPG、RANKL含量比較，差異均無統計學意義（P>0.05），詳見表4。

2.4 兩組患者治療前后細胞因子水平比較

治療前，兩組患者細胞因子水平比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。治療1、3、6、12個月后，觀察組患者TNF-α、IFN-γ水平均顯著低于同組治療前及對照組同期（P<0.05），治療3、6、12個月后，觀察組患者IL-10水平均顯著高于同組治療前及對照組同期（P<0.05）;對照組患者治療前后TNF-α、IFN-γ、IL-10水平比較，差異均無統計學意義（P>0.05），詳見表5。

2.5 不良反應

對照組患者中，治療1個月后有2例出現肌肉骨骼酸痛，不良反應發生率為2.4%;治療3個月后有1例出現便秘，不良反應發生率為1.2%，總不良反應發生率為3.5%。觀察組患者中，治療3個月后有1例出現肌肉骨骼酸痛、2例腹脹，總不良反應發生率為3.5%;均經對癥治療后好轉。兩組患者總不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P>0.05）。

3 討論

隨著人口老齡化加劇，骨質疏松已成為國際性的衛生健康問題[12]。據報道，全球每年約有900多萬人因骨質疏松繼發骨折[13];而50歲以上人群椎體壓縮性骨折發生率為11%～50%[14]。PVP術和PKP術創傷小，技術成熟，可快速恢復椎體結構，但不能改善患者骨質減少、術后骨折再發、復位丟失等問題[7，10]。因此，臨床采用PVP術或PKP術聯合抗骨質疏松藥物治療，以達到促進骨形成、抑制骨吸收、改善骨密度、減少骨折再發、緩解疼痛的目的[15]。

骨是一個動態代謝的器官，正常的骨代謝包括成骨細胞的骨基質合成以及破骨細胞的骨基質吸收，二者處于平衡狀態，而骨質疏松是二者平衡被打破后的一種骨代謝性疾病[16]。有研究發現，P、Ca、OPG、RANK、RANKL及各種細胞因子共同參與了骨代謝調節，并維持了骨基質合成與吸收間的平衡[17]。OPG/RANKL/RANK體系是骨代謝過程的一條重要通路，其可作用于破骨細胞分化、成熟及破骨細胞功能發揮的多個環節[18]。OPG是TNF超家族中一員，可抑制破骨細胞活性，動物實驗研究表明，OPG表達過低或缺乏，可導致骨質疏松發生[19]。RANKL是一種含317個氨基酸的多肽，是破骨細胞分化的關鍵調節因子，RANKL的存在是破骨細胞前體細胞完全分化為成熟破骨細胞的必要條件[20]。有研究指出，骨基質及成骨細胞可同時分泌OPG和RANKL，以維持骨吸收的平衡;當OPG/RANKL比值升高時，成骨細胞活性增強，促進骨形成[21]。此外，骨質疏松的發生發展與IL-10、TNF-α及INF-γ等細胞因子水平密切相關，這些細胞因子參與了骨代謝過程，因此探討細胞因子的變化，將有利于揭示骨質疏松的發生機制[22-23]。OST是骨形成特異性標志物，可反映骨的代謝活動及骨組織的轉化率;BAP主要集中在骨化部位，是評價骨形成和骨轉化的指標之一，可反映骨改變的早期情況[24-25]。

雙膦酸鹽類抗骨質疏松藥物是公認的治療骨質疏松的一線藥物[26]。阿侖膦酸鈉是雙膦酸鹽類中運用最廣泛的一種，該藥是骨吸收抑制劑，可抑制人體破骨細胞對骨質的吸收，增加皮質厚度，提高骨密度，改善及預防骨質疏松，減少骨痛和再發骨折的發生，特別是降低椎體與非錐體骨折風險[27-28]。

既往研究顯示，阿侖膦酸鈉可改善骨質疏松骨折患者術后骨痛程度[29]。本研究結果顯示，治療后，兩組患者VAS評分均顯著低于同組治療前，有隨治療時間的延長而逐漸降低的趨勢，且觀察組治療1、3、6個月后顯著低于對照組同期;兩組患者治療12月后比較，差異無統計學意義。這提示阿侖膦酸鈉可明顯改善患者早期疼痛。觀察組患者治療3、6、12個月后OST、BAP含量以及治療1、3、6、12個月后OPG、RANKL及TNF-α、IFN-γ水平均顯著低于同組治療前及對照組同期，治療3、6、12個月后的IL-10水平均顯著高于同組治療前及對照組同期。這提示阿侖膦酸鈉可顯著改善細胞因子、骨代謝指標并抑制相關通路的表達，這可能是阿侖膦酸鈉發揮抗骨質疏松作用的分子基礎，但該藥緩解早期疼痛的作用機制尚需進一步探討。安全性方面，兩組患者不良反應發生率比較，差異無統計學意義。這提示阿侖膦酸鈉的安全性較好，其并未影響常規治療的安全性。

本研究的局限性如下：（1）納入的樣本量較小，未對PVP術和PKP術不同手術方式的治療效果進行亞組分析;（2）既往研究表明，不同性別骨質疏松發病率存在差異，尤其是絕經后女性發病率明顯升高[30]，本研究未按性別進行亞組分析。

綜上所述，阿侖膦酸鈉可明顯緩解骨質疏松胸腰椎骨折患者術后的疼痛程度，改善細胞因子、骨代謝指標，并抑制相關通路的表達，且安全性較好。

參考文獻

[ 1 ] KANIS JA，COOPER C，RIZZOLI R，et al. European gui- dance for the diagnosis and management of osteoporosis in postmenopausal women[J]. Osteoporos Int，2019，30（1）：3-44.

[ 2 ] 賀麗英，孫蘊，要文娟，等. 2010-2016年中國老年人骨質疏松癥患病率Meta分析[J].中國骨質疏松雜志，2016，22（12）：1590-1596.

[ 3 ] 劉志強，雷飛，周云龍，等.骨質疏松性椎體壓縮性骨折研究進展[J].國際骨科學雜志，2020，41（2）：90-94.

[ 4 ] LIU XH，KIRSCHENBAUM A，YAO S，et al. Cross-talk between the interleukin-6 and prostaglandin E2 signaling systems results in enhancement of osteoclastogenesis through effects on the osteoprotegerin/receptor activator of nuclear factor-κB（RANK） ligand/RANK system[J]. Endocrinolog，2005，146（4）：1991-1998.

[ 5 ] TAKEGAMI N，AKEDA K，YAMADA J，et al. RANK/RANKL/OPG system in the intervertebral disc[J]. Arthritis Res Ther，2017. DOI：10.1186/s13075-017-1332-y.

[ 6 ] SANO T，AKEDA K，YAMADA J，et al. Expression of the RANK/RANKL/OPG system in the human intervertebral disc：implication for the pathogenesis of intervertebral disc degeneration[J]. BMC Musculoskelet Disord，2019. DOI：10.1186/s12891-019-2609-x.

[ 7 ] 印平，馬遠征，馬迅，等.骨質疏松性椎體壓縮性骨折的治療指南[J].中國骨質疏松雜志，2015，21（6）：643-648.

[ 8 ] 夏維波，章振林，林華，等.原發性骨質疏松癥診療指南：2017[J].中國骨質疏松雜志，2019，25（3）：281-309.

[ 9 ] XU ZG. Alendronate for the treatment of osteoporosis in men：a meta-analysis of randomized controlled trials[J]. Am J Ther，2017，24（2）：e130-e138.

[10] 王麗平，廖中東，莊冠軍，等.改良肌間隙入路小切口微創釘棒植入治療胸腰椎骨折[J].當代醫學，2020，26（10）：108-110.

[11] 視覺模擬評分法（VAS）[J].臨床和實驗醫學雜志，2013，12（23）：1925.

[12] HARVEY NC，MCCLOSKEY EV，MITCHELL PJ，et al. Mind the（treatment）gap：a global perspective on current and future strategies for prevention of fragility fractures[J].Osteoporos Int，2017，28（5）：1507-1529.

[13] JOHNELL O，KANIS JA. An estimate of the worldwide prevalence and disability associated with osteoporotic fractures[J]. Osteoporos Int，2006，17（12）：1726-1733.

[14] BALLANE G，CAULEY JA，LUCKEY MM，et al. Worldwide prevalence and incidence of osteoporotic vertebral fractures[J]. Osteoporos Int，2017，28（5）：1531-1542.

[15] 黃杰聰，謝俊杰，曾志遠.經皮椎弓根螺釘治療胸腰椎骨折的臨床研究[J]. 中國冶金工業醫學雜志，2020，37（2）：133-135.

[16] LUO CL ，YANG Q，LIU YC，et al. The multiple protective roles and molecular mechanisms of melatonin and its precursor N-acetylserotonin in targeting brain injury and liver damage and in maintaining bone health[J]. Free Radic Biol Med，2019. DOI：10.1016/j.freeradbiomed.

[17] WOLSKI H，DREWS K，BOGACZ A，et al. The RANKL/RANK/OPG signal trail：significance of genetic polymorphisms in the etiology of postmenopausal osteoporosis[J]. Ginekol Pol，2016，87（5）：347-352.

[18] 仝曉陽，張玲莉，郭健民，等.運動對骨代謝信號通路影響的研究進展[J].中國康復理論與實踐，2016，22（12）：1425-1429.

[19] LIU W，XU C，ZHAO H，et al. Osteoprotegerin induces apoptosis of osteoclasts and osteoclast precursor cells via the Fas/Fas ligand pathway[J]. PLoS One，2015. DOI：10.1371/journal.pone.0142519.

[20] HONMA M，IKEBUCHI Y，KARIYA Y，et al. Regulatory mechanisms of RANKL presentation to osteoclast precursors[J]. Curr Osteoporos Rep，2014，12（1）：115-120.

[21] OMINSKY MS，LI XD，ASUNCION FJ，et al. RANKL inhibition with osteoprotegerin increases bone strength by improving cortical and trabecular bone architecture in ovariectomized rats[J]. J Bone Miner Res，2008，23（5）：672-682.

[22] 尹偉，楊斌輝，張波，等.骨質疏松癥合并膝骨性關節炎患者骨密度及血清骨代謝指標、炎癥因子水平研究[J].中國骨質疏松雜志，2019，25（8）：1121-1124.

[23] 季康，張中偉，徐紅偉.唑來膦酸注射液聯合降鈣素治療老年骨質疏松的療效及其對血清IL-6、TNF-α水平的影響[J].中國老年學雜志，2020，40（2）：356-359.

[24] 趙暉，王智煜，楊玉妹，等.骨代謝標志物CTx、OST、BAP和PINP在乳腺癌骨轉移患者血清中的變化[J].中國癌癥雜志，2012，22（6）：469-473.

[25] LE BRICON T，GAY-BELLILE C，COTTU P，et al. Lectin affinity electrophoresis of serum alkaline phosphatase in metastasized breast cancer[J]. J Clin Lab Anal，2010，24（1）：20-24.

[26] 祝俊雄，宋純理.骨質疏松及其骨折的局部藥物治療[J].中國骨質疏松雜志，2018，24（6）：806-813.

[27] 張藝露，白雪劍，孫秋巖，等.骨化三醇聯合阿倫磷酸鈉治療老年骨質疏松患者的臨床療效與安全性研究[J].中國醫藥指南，2018，16（22）：63-64.

[28] VAN DE GLIND EMM，WILLEMS HC，ESLAMI S，et al. Estimating the time to benefit for preventive drugs with the statistical process control method：an example with alendronate[J]. Drugs Aging，2016，33（5）：347-53.

[29] 高鑫，李基新，谷文莉，等.全髖關節置換術聯合阿侖磷酸鈉片對老年股骨頸骨折的關節功能及骨密度的影響[J].中國中西醫結合外科雜志，2019，25（2）：166-170.

[30] TABATABAEI-MALAZY O，SALARI P，KHASHAYAR P，et al. New horizons in treatment of osteoporosis[J]. Daru，2017. DOI：10.1186/s40199-017-0167-z.

（收稿日期：2020-05-21 修回日期：2020-08-10）

（編輯：陳 宏）