托珠單抗相關肝損傷的文獻分析

郝夢琳，閆峻峰,2，邊 原

0 引言

托珠單抗(Tocilizumab，縮寫：TCZ，商品名：Roactemra)是一種中和人源化單克隆抗體，對抗人白細胞介素-6(IL-6)受體，能結合可溶性IL-6R和跨膜IL-6R，抑制IL-6與受體的結合，從而阻斷IL-6通過這2個受體的信號傳導。2008年開始，TCZ分別在日本、美國和歐洲相繼上市，2013年3月在中國獲批上市，現用于治療對改善病情的抗風濕藥物(DMARDs)治療應答不足的中到重度活動性類風濕關節炎的成年患者，常規與甲氨蝶呤(MTX)或其他DMARDs聯用。相較于現有的DMARDs，TCZ具有用藥間隔時間長，病情緩解顯著等優點；與其治療相關的最常見的不良反應事件是細菌和病毒感染、胃腸道癥狀、高膽固醇血癥、中性粒細胞減少以及輸液反應[1]，肝臟損害方面僅有能引起肝酶升高的報道。然而，最近英國藥品和健康產品管理局(Medicines and Healthcare products Regulatory Agency,MHRA)發出警告：TCZ可能存在導致罕見的嚴重肝損傷風險，甚至出現需要進行移植的病例[2]。其對肝臟的影響可能與阻斷IL-6有關，因為IL-6-TAK-STAT3途徑是肝再生的重要信號，IL-6通過與受體結合，激活JAK/STAT3通路以促進肝細胞增殖[3-4]。相反，抑制IL-6與其受體的結合，阻斷JAK/STAT3信號通路，通過促進肝細胞凋亡和抑制肝再生來誘導嚴重的肝損傷[5]。這一警告的發出，立即引起了廣泛的關注。本文通過檢索國內外數據庫，對TCZ使用后肝臟相關的臨床試驗結果及個案報道進行回顧性分析，探討其一般發生規律及特點，為更合理的臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源 以托珠單抗(Tocilizumab)、肝損傷(Hepatic injury)、肝炎(Hepatitis)等為關鍵詞，檢索中文數據庫中國學術期刊全文數據庫(China National Knowledge Infrastructure，CNKI)、萬方數據庫、維普中文科技期刊數據庫(VIP)，外文數據庫PubMed、Web of Science、Science Direct、Scifinder等，收集關于TCZ使用后肝臟相關臨床試驗和案例報道，并逐篇查閱原文。納入標準：①年齡≥18歲；②使用TCZ進行單藥或聯合治療；③滿足預先設定的治療結局，例如好轉、肝炎、肝功能衰竭、肝臟相關死亡等。排除綜述、Meta分析，重復、病例信息不全的臨床報道。從每項研究中提取每個關鍵和重要結果，將確屬于TCZ的肝臟相關臨床試驗和病例報道納入本文。

1.2 統計方法 按照設定的表格，采用Excel統計臨床試驗和案例報道的文獻年份、研究者信息、受試者總人數、合并基礎疾病及與用藥情況、出現有關肝臟用藥結局等有效信息，并通過SAS 9.4統計軟件對提取出的信息進行統計和描述性分析。

2 結果

通過檢索CNKI、萬方、VIP、PubMed、Web of Science、Science Direct、Scifinder等數據庫，共獲得195篇文獻。嚴格按照納排標準篩選后，納入TCZ相關肝損傷臨床試驗和病例報道的文獻共20篇，均為英文文獻，其中臨床試驗3篇，病例報道17篇。

2.1 臨床試驗 盡管對直接治療肝炎病毒的藥物研究已經取得了進展，但這種傳染病仍然在世界范圍內十分流行，并且在伴有類風濕性關節炎(RA)的情況下，由于疾病的自身免疫性，給疾病的治療帶來了不小的挑戰。研究表明，使用抗腫瘤壞死因子(TNF)-α治療RA同時，合并肝炎病毒感染患者的藥物似乎是安全的[6]。然而，用利妥昔單抗進行B細胞靶向治療可能導致肝炎病毒血癥，導致體外微RNA的下降[7]。因此，由于對RA患者的作用機制不同，其藥物主要分為生物改性抗風濕性藥物(bDMARDs)和靶向合成抗風濕性藥物(tsMARDs)，不同的藥物對肝炎病毒的復制或再激活風險的反應可能不同。TCZ作為非TNF-α類的IL-6抑制劑，同屬于tsMARDs，其關于肝炎病毒的復制以及再激活的影響有以下臨床研究。見表1。

表1 TCZ相關肝炎病毒的復制以及再激活影響的臨床試驗

納入研究的3個臨床試驗中，一篇文獻描述研究RA合并HCV分別使用了TCZ，阿巴西普[一種融合蛋白結合細胞毒性T淋巴細胞相關抗原4(CTLA-4)]以及托法替尼[一種Janus激酶(JAK)抑制劑]3種藥物后是否引起丙型肝炎病毒的復制。其中8例使用TCZ后，AST、丙型肝炎病毒載量治療前后變化相似。表明TCZ的使用并不會對患者體內的轉氨酶和病毒水平產生影響。另外2篇均是研究TCZ在治療RA患者過程中是否存在乙型肝炎病毒的再激發風險。結果顯示：在接受TCZ治療的RA中，伴有慢性HBV感染的患者存在HBV再激活的發生風險；未感染HBV的患者，也容易發生HBV病毒的激活；而已治愈的HBV感染患者則被證明是安全的。因此，臨床使用TCZ治療RA，對于已治愈的HBV感染人群來講，由于其體內還存有抗-HBs抗體，故HBV病毒再激活的可能性較低；而未感染HBV的人群體內沒有抗-HBs抗體、慢性HBV感染人群體內病毒載量本身偏高，故后兩者易引發HBV病毒的再激活。

2.2 病例報道 根據收集已報道的有關TCZ使用后出現肝臟相關的病例報道，從患者的基本信息、合并基礎疾病以及用藥結局等方面全面了解TCZ使用后對肝臟的影響情況。

2.2.1 患者基本情況 ①性別與年齡：17篇病例報道中，共計患者17例，其中男5例(29.4%)，女12例(70.6%)，男女比例為0.42∶1。患者年齡18～71歲，平均年齡為(68.1±14.5)歲。②患者合并基礎疾病：17例病例報道中，7例只患有RA，6例RA合并肝炎病毒感染，1例成人起病still疾病(AOSD)，1例AOSD合并肝炎病毒感染，1例AOSD合并肝炎病毒感染及淀粉樣蛋白A變性(AAA)，1例系統性紅斑狼瘡(SLE)。見表2。

表2 患者基本情況與合并基礎疾病(例)

2.2.2 用藥情況 ①用藥劑量及途徑：17例病例中，9例患者用藥劑量約為每4周1次，靜脈輸注8 mg/kg，1例每周162 mg，輸注方式為皮下注射，1例每月400 mg靜脈滴注，3例患者用量有所調整，2例未說明用藥劑量，1例未提供用藥情況。②合并用藥：納入的病例中，患者主要基礎疾病及合并癥為RA、肝炎、AOSD以及SLE(見表3)。臨床使用TCZ時，合并用藥有甲氨蝶呤、潑尼松龍、拉米夫定、恩替卡韋、環孢素A以改善病情。其中，說明書及指南推薦TCZ與甲氨蝶呤聯合治療相關的自身免疫性疾病；而波尼松龍作為糖皮質激素類藥物也與環孢素A同樣具有免疫抑制的作用；由于多個病例中患者合并有肝炎，故使用拉米夫定、恩替卡韋這些抗病毒藥物。見表3。

2.2.3 用藥結局 據報道，TCZ能在一定程度上緩解RA、AOSD等疾病的病情，但與TCZ治療相關的不良反應事件也時常發生。通過對17例用藥后肝臟相關結局的研究(見表4)可知，9例使用TCZ后基礎疾病的病情顯著緩解，轉氨酶維持正常，血清病毒載量穩定，沒有肝炎再激活現象。而剩余的8例則出現了不同程度的肝損傷，輕者轉氨酶迅速升高，血清病毒載量升高(1例)，重者則發生死亡(1例)。主要為病毒性相關肝炎或肝功能衰竭(4例)，以及急性肝損傷(1例)和嚴重肝炎(1例)。

3 討論

目前，TCZ主要應用于包括MTX在內的DMARDs無法控制的疾病活動時，使用劑量為4～8 mg/kg每4周，能顯著緩解病情。可以與MTX或其地DMARDs聯用，還能與環孢素A、糖皮質激素類藥物合用增強免疫抑制作用。

然而，TCZ使用下肝功能損害的表現并不一致。有研究報道，盡管在開始使用TCZ后，患者病情顯著緩解，血清氨基轉移酶水平增加并達到峰值，但迅速恢復至正常范圍內[23]，且沒有發生與治療相關的其他不良事件，這表明TCZ在自身免疫性疾病患者中的使用是安全的。然而，Komura等[14]提出，任何生物制劑，包括TCZ，應主要被視為自身免疫性疾病患者的禁忌證，這是因為IL-6是多種免疫性疾病發病機制的關鍵體液介質，影響各種免疫細胞，包括T細胞和B細胞。因此，TCZ降低IL-6水平會損害對感染的免疫反應，從而產生免疫抑制狀態。所以，根據以上研究結果，一旦使用TCZ，由于其會引起肝酶水平的改變，必須特別注意有關肝炎急性加重的實驗室數據，包括肝功能指標：AST<40 U/L,ALT<40 U/L以及HBV血清標志物：HBsAg，抗-HBs，HBV抗原e(HBeAg)及其抗體(抗-HBe)，抗HBV核心抗原抗體(抗-HBc)。以及有無出現任何的肝炎癥狀，如肝細胞局灶性出血性壞死、大泡性脂肪變性、竇固纖維化以及細胞浸潤等[23]。

表3 TCZ使用劑量及其合并用藥

表4 托珠單抗的用藥結局

由于細菌或病毒感染是其使用后最常見的不良反應，根據以上病例，可優先選擇聯合給予抗菌或抗病毒藥物進行預防以穩定病情。值得注意的是，美國胃腸病學協會在2015年對抗病毒預防的推薦做出了新的改變：對能引起肝炎慢性感染的藥物進行了分類：高危組：β細胞消耗劑(如利妥昔單抗和奧法木單抗)、蒽環類衍生物、皮質激素治療4周；中危組：TNF-α抑制劑(依那西普，阿達木單抗，塞妥珠單抗，英夫利昔單抗)、其他細胞因子抑制劑和整合素抑制劑(阿巴西普，烏司奴單抗，那他珠單抗，維多珠單抗)、酪氨酸激酶抑制劑(伊馬替尼，尼羅替尼)、蒽環類衍生物：阿霉素和表柔比星；低危組：傳統的免疫抑制劑(硫唑嘌呤，6-巰基嘌呤，甲氨蝶呤)、關節內皮質類固醇、皮質激素治療1周。

建議對患有慢性感染且使用高危或中等風險免疫抑制藥物的患者進行抗病毒預防;但建議不要對接受免疫抑制藥物治療且HBV風險低的患者進行常規抗病毒預防[28-29]。對于DMARDs，利妥昔單抗是一種高風險藥物，預計在>10%的病例中會導致病毒再激活;腫瘤壞死因子和阿巴西普都是中度風險的藥物，預計會導致病毒再激活>1%但<10%的病例;MTX屬于低風險組，預計在<1%的病例中導致病毒再激活。然而，由于缺乏有關其對病毒再激活影響的數據，其他DMARD(包括TCZ)仍然未分類。因此，應在TCZ治療前篩查相關病毒感染，如果有慢性感染的患者，應考慮進行抗病毒預防[10]。

近期的研究表明，TCZ還可能誘導高膽紅素血癥，從而增加患者治療期間不良事件的風險。其原因可能是因為尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉移酶(UGT1A1)的遺傳變異，導致膽紅素升高[30]。同時，TCZ具有抑制UGT1A1介導的葡萄糖醛酸化的潛力，不僅可能抑制膽紅素的代謝，而且還可能抑制藥物的UGT1A1依賴性解毒的能力[31]。應緊密關注治療期間高膽紅素血癥相關臨床癥狀如黃疸的發生。

綜上所述，隨著TCZ在臨床的應用越來越廣泛，更多的不良反應也被報道出來。藥物上市后的臨床觀察和案例報道為藥物的不良反應積累了重要的數據，同時也為臨床醫生處理提供了參考。