趙瑞華教授中藥輔助子宮內(nèi)膜異位癥體外受精-胚胎移植經(jīng)驗(yàn)

李寒宇 戴澤琦 趙瑞華

摘要 體外受精-胚胎移植（IVF-ET）是治療子宮內(nèi)膜異位癥不孕的主要手段之一。趙瑞華教授對于中藥輔助子宮內(nèi)膜異位癥不孕患者IVF-ET有著豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)，采用因病制宜、病證結(jié)合分期療法，改善卵巢功能和子宮內(nèi)膜容受性，提高IVF-ET的成功率。降調(diào)節(jié)期以辨證論治為主，常用活血消異方加減;超促排卵及取卵期補(bǔ)腎健脾，調(diào)暢氣機(jī)兼以活血;黃體期健脾補(bǔ)腎，調(diào)和營衛(wèi);孕期注重保胎，以補(bǔ)腎健脾，固沖安胎為法。

關(guān)鍵詞? 子宮內(nèi)膜異位癥;體外受精-胚胎移植;中藥; @ 趙瑞華

Experience of Professor ZHAO Ruihua in Assisting Endometriosis IVF-ET by Traditional Chinese Medicine

LI Hanyu]1，2，DAI Zeqi2，ZHAO Ruihua2

（1 Beijing University of Chinese Medicine，Beijing 100029，China; 2 Guang′anmen Hospital，China Academy of Chinese Medical Sciences，Beijing 100053，China）

Abstract In vitro fertilization-embryo transfer is one of the main methods for the treatment of infertile women with endometriosis.Professor Zhao has rich clinical experience in assisting IVF-ET of infertile patients with Endometriosis by traditional Chinese medicine with different periods according to the conditions of the disease and syndrome to improve ovarian function and endometrial receptivity on raising the successful rate of IVF-ET.Syndrome differentiation was used in the pituitary down-regulation period，and the Huoxue Xiaoyi Decoction is commonly used.In the luteal phase period，the treatment should be focus on nourishing spleen and kidney，adjust ying and wei.During pregnancy，under aim of preventing early threatened abortion，the treatment is consolidating Chong Vessel and nourishing kidney and spleen.

Keywords Endometriosis; In Vitro Fertilization-Embryo Transfer; Traditional Chinese medicine; @ ZHAO Ruihua

中圖分類號：R242;R711.7 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：B doi：10.3969/j.issn.1673-7202.2020.08.023

趙瑞華（1959—），主任醫(yī)師，博士研究生導(dǎo)師，中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院婦科主任，全國婦幼健康研究會(huì)中醫(yī)藥發(fā)展專業(yè)委員會(huì)主任委員，北京市中醫(yī)藥學(xué)會(huì)婦科專業(yè)委員會(huì)主任委員，中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)婦科分會(huì)、生殖醫(yī)學(xué)分會(huì)副主任委員，國家藥典委員會(huì)委員。國家級第三批名老中醫(yī)李光榮教授學(xué)術(shù)繼承人，第二批全國優(yōu)秀中醫(yī)臨床人才，國家中醫(yī)藥管理局中醫(yī)婦科重點(diǎn)專科學(xué)科負(fù)責(zé)人、中醫(yī)婦科重點(diǎn)學(xué)科學(xué)科帶頭人，北京市中醫(yī)特色診療中心學(xué)術(shù)帶頭人，中國中醫(yī)科學(xué)院學(xué)科帶頭人、首席研究員，中醫(yī)藥傳承與創(chuàng)新“百千萬”人才工程（岐黃工程）岐黃學(xué)者。從事中醫(yī)婦科臨床、科研和教學(xué)30余年，主要進(jìn)行中醫(yī)藥治療子宮內(nèi)膜異位癥相關(guān)疾病的臨床和基礎(chǔ)研究。

子宮內(nèi)膜異位癥（Endometriosis，EM）是指子宮內(nèi)膜組織（腺體和間質(zhì)）在子宮腔被覆內(nèi)膜及子宮以外的部位出現(xiàn)、生長、浸潤，反復(fù)出血，繼而引發(fā)疼痛、不孕及結(jié)節(jié)或包塊等。病變廣泛、形態(tài)多樣、極具侵襲性和復(fù)發(fā)性，影響女性生殖功能，卵巢功能、卵子質(zhì)量、胚胎發(fā)育以及胚胎種植等方面[1]。腹腔內(nèi)的氧化應(yīng)激是子宮內(nèi)膜異位癥相關(guān)不孕的原因[2]，它能夠降低卵母細(xì)胞質(zhì)量并損害子宮內(nèi)膜容受性[3-5]。子宮內(nèi)膜異位癥在育齡婦女中的發(fā)病率為6%～10%[6]，子宮內(nèi)膜異位癥患者中30%～50%伴有不孕癥，不孕患者中20%～50%伴有子宮內(nèi)膜異位癥[7]。

目前，體外受精-胚胎移植（In Vitro Fertilization-Embryo Transfer，IVF-ET）是治療子宮內(nèi)膜異位癥不孕的主要手段。然而研究表明EM患者的獲卵率、受精率、優(yōu)質(zhì)胚胎率、著床率、臨床妊娠率均明顯低于非EM患者[8-9]。中藥輔助IVF-ET有其獨(dú)特優(yōu)勢，能夠在一定程度上彌補(bǔ)現(xiàn)代生殖醫(yī)學(xué)的不足。趙教授運(yùn)用整體觀念，采用因病制宜、病證結(jié)合的中藥分期療法輔助治療，可以改善子宮內(nèi)膜異位癥患者卵子質(zhì)量、子宮內(nèi)膜容受性等，提高IVF-ET的成功率。

1 病因病機(jī)

1.1 血瘀是基本病機(jī)

中醫(yī)古代文獻(xiàn)無子宮內(nèi)膜異位癥的概念，相關(guān)癥狀可散見于“癥瘕”“痛經(jīng)”“不孕”“月經(jīng)不調(diào)”等論述。離經(jīng)之血即為瘀血，瘀血阻滯胞宮胞脈，聚集而為血瘕，沖任受損，發(fā)為本病。目前公認(rèn)本病發(fā)生的基本病機(jī)是血瘀。

2 經(jīng)驗(yàn)特色

2.1 辨證論治

趙教授認(rèn)為腎氣虛損、肝郁不舒、陽虛寒凝、脾胃虛弱等均可導(dǎo)致瘀血形成，趙教授基于前期研究結(jié)合臨床經(jīng)驗(yàn)總結(jié)子宮內(nèi)膜異位癥不孕常見證型為寒凝血瘀證、氣滯血瘀證、氣虛血瘀證、痰瘀互結(jié)、腎虛血瘀證等，其中氣滯血瘀證所占比例最大[10]。女性多氣多郁，七情之傷，氣機(jī)失暢，血行瘀滯，或肝郁化火煎熬津液，瘀血內(nèi)停，損傷沖任;寒性凝滯而收引，恣食生冷及冒雨涉水，外感寒邪或陽虛而寒可致氣血運(yùn)行不暢，血為寒凝，客于胞宮，形成血瘀阻滯胞宮胞脈;思慮傷脾，或?yàn)轱嬍硠诰胨鶄?，脾胃虛損，生化乏源，氣虛血弱，氣虛無力行血，血行緩慢停留成瘀，貧瘠之地，寸草不生，胞宮、沖任失養(yǎng)，難以攝精成孕;嗜食肥甘，怠于活動(dòng)，脾失健運(yùn)，聚濕生痰，阻礙氣機(jī)，氣血運(yùn)行失常，阻滯沖任;腎為先天之本，主生殖，腎氣-天癸-沖任-胞宮生殖軸統(tǒng)領(lǐng)著女性的經(jīng)帶胎產(chǎn)。腎虛貫穿本病的始終，腎之陰陽失調(diào)、沖任虛損均可導(dǎo)致不孕。

趙教授臨證依據(jù)不同的證型，采用補(bǔ)腎活血、疏肝解郁、活血行氣、溫陽散寒、健脾益氣、溫化痰濕等治法。主方為活血消異方，本院李光榮教授根據(jù)以“離經(jīng)之血即為瘀血”立論，三型辨證，組成系列方藥桂附飲、芪丹飲、丹赤飲，臨床取得顯著療效。趙教授總結(jié)篩選李光榮教授經(jīng)驗(yàn)用藥，創(chuàng)立活血消異方（藥物組成：柴胡、丹參、赤芍、莪術(shù)、皂角刺、薏苡仁、雞內(nèi)金等）為核心方隨證加減，重在理氣解郁、活血消癥。前期研究提示活血消異方可提高模型小鼠IVF-ET的妊娠率及活胎率[11]。

若患者以氣滯血瘀證為主，情緒煩躁或抑郁，脅肋脹痛，常加用月季花、香附、白芍、砂仁疏肝行氣柔肝;若患者以寒凝血瘀證為主，表現(xiàn)為形寒肢冷，小腹冷痛，喜溫喜按，大便溏薄等癥狀，常加用制附子、葫蘆巴、小茴香、炮姜、干姜、桂枝等溫陽益氣;若患者以氣虛血瘀證為主，神疲乏力，小腹隱痛，肛門墜脹，常加用黨參、白術(shù)、茯苓、桂枝等健脾益氣;若患者以痰濕瘀結(jié)證為主，表現(xiàn)為形體肥胖，嘔惡痰多，舌苔厚膩，脈滑，常加用法半夏、澤瀉、豬苓、桂枝等溫化痰濕，健脾利水;若患者以腎虛血瘀為主，婚久不孕、性欲減退、夜尿頻、腰酸、耳鳴，常加用枸杞子、菟絲子、桑寄生、續(xù)斷、巴戟天、杜仲等益腎填精。

2.2 分期論治

趙教授臨床采用中藥輔助子宮內(nèi)膜異位癥不孕患者IVF-ET治療，以降調(diào)節(jié)期、超促排卵及取卵期、黃體期、孕后期四期進(jìn)行辨證論治，具體介紹如下。

2.2.1 降調(diào)節(jié)期

輔助生殖技術(shù)中垂體降調(diào)節(jié)是一個(gè)重要環(huán)節(jié)，促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑（GnRH-a）通過對垂體GnRH受體的“降調(diào)節(jié)”，使卵巢功能受到抑制，處于“去勢狀態(tài)”，雌激素水平下降，子宮內(nèi)膜異位癥病灶萎縮，可改善胚胎種植的內(nèi)環(huán)境，減少環(huán)境中細(xì)胞因子和氧化應(yīng)激的有害影響[12]，有效改善內(nèi)膜容受性并提高卵子質(zhì)量[13]。

趙教授認(rèn)為不孕患者情緒焦躁，求子心切，肝郁不舒，更易加重瘀滯或乘克脾土，最終影響卵子發(fā)育和內(nèi)膜容受。故此期應(yīng)通利二脈，調(diào)和氣血，以辨證論治為主，臨床用藥注重保持與GnRH-a預(yù)處理及降調(diào)同步，保證卵巢功能處于相對抑制的狀態(tài)，少用或不用有類雌激素樣作用的補(bǔ)腎藥[14]，立足基本病機(jī)，強(qiáng)調(diào)活血理氣、疏肝健脾，應(yīng)用活血消異方，改善內(nèi)膜容受性[15]，改善子宮內(nèi)膜異位癥所導(dǎo)致嚴(yán)重的廣泛的盆腔粘連[16]，為下一期的取卵及受孕做準(zhǔn)備。主要證型為氣滯血瘀證、氣虛血瘀證、寒凝血瘀證、痰瘀互結(jié)證。方用活血消異方加減，常用藥物有：柴胡、丹參、赤芍、雞內(nèi)金、生薏苡仁、白芍、桂枝、黨參、茯苓、炒白術(shù)、甘草等。辨證治療同上不再贅述，由于GnRh-a預(yù)處理后抑制下丘腦-垂體-卵巢軸，常表現(xiàn)為煩躁、潮熱等，臨證常加用北沙參、百合養(yǎng)陰生津，安神除煩。

2.2.2 控制性超促排卵及取卵期

待降調(diào)結(jié)果滿意后，開始使用促性腺激素（Gn），例如尿促性素（HMG）和重組卵泡刺激激素（rFSH）進(jìn)行超促排卵，若卵泡發(fā)育合適，注射GnRH-a等作為扳機(jī)，并在超聲介導(dǎo)下取卵行體外受精。

趙教授跟據(jù)女性月經(jīng)周期中陰消陽長轉(zhuǎn)化規(guī)律，此時(shí)為“陰長”，結(jié)合患者血瘀的基本病機(jī)，強(qiáng)調(diào)補(bǔ)腎調(diào)氣活血，用藥以促進(jìn)卵泡發(fā)育為主，兼顧氣機(jī)通暢。治法為補(bǔ)腎健脾，調(diào)氣活血。

前期研究提示活血消異方可提高促排卵數(shù)、體外受精率及卵裂率，改善胚胎發(fā)育質(zhì)量，從而提高妊娠率及活胎率[17]。本期方用活血消異方加菟絲子、枸杞子、續(xù)斷、女貞子等補(bǔ)腎藥物，以提高卵泡質(zhì)量，改善受精率及卵裂率。常用藥物：柴胡、白芍、丹參、川芎、月季花、茯苓、白術(shù)、菟絲子、枸杞子、續(xù)斷、女貞子等，若患者既往由于卵巢功能欠佳導(dǎo)致促排療效不佳，中藥可加用巴戟天、杜仲等少量助陽之品;若患者既往曾患卵巢過度刺激綜合征（OHSS），或由于多囊卵巢綜合征等原因易患OHSS，可先行加入豬苓、澤蘭等利水育陰之品，防止再次出現(xiàn)OHSS。

2.2.3 移植后（黃體期）

胚胎移植入宮腔后種植失敗的一個(gè)重要原因是子宮內(nèi)膜容受不良[18]。與正常妊娠相比胚胎移植者也更易發(fā)生黃體功能不全，這是由于因取卵抽吸卵泡導(dǎo)致顆粒細(xì)胞丟失，以及垂體降調(diào)節(jié)對黃體功能的損害。因此，無論新鮮還是解凍周期中，黃體支持均能增加胚胎種植率及臨床妊娠率[19]。研究表明黃體支持時(shí)加用中藥可提高IVF-ET周期的胚胎著床率、臨床妊娠率和抱嬰回家率，降低先兆流產(chǎn)發(fā)生率[20]。

趙教授認(rèn)為此期符合女性月經(jīng)周期中陰消陽長轉(zhuǎn)化規(guī)律中“陽長”階段，應(yīng)用中藥健脾益氣，補(bǔ)腎培元，維持黃體功能，改善內(nèi)膜容受性，有利胚胎種植及生長。《婦人大全良方》載有“營衛(wèi)調(diào)和，則經(jīng)養(yǎng)周足，故胎得安，則能成長”。此期治法以健脾補(bǔ)腎為主，方用四君子湯（人參、白術(shù)、茯苓、甘草《太平惠民和劑局方》）和合壽胎丸（菟絲子、桑寄生、續(xù)斷、阿膠《醫(yī)學(xué)衷中參西錄》）加減，常用藥物：黨參、白術(shù)、茯苓、甘草、菟絲子、枸杞子、桑寄生、續(xù)斷、生姜、大棗等，改善內(nèi)膜容受，維持黃體功能，以利胚胎發(fā)育。若患者平素四末不溫加巴戟天、葫蘆巴等溫腎陽。

按語：患者初診時(shí)思子心切，情緒焦慮，在上發(fā)為口干、口氣重，在下本就足冷，上下不能宣暢，先予柴胡桂枝湯調(diào)氣和血，暢達(dá)樞機(jī)，復(fù)診癥狀明顯好轉(zhuǎn)，辨證屬氣虛血瘀證，給予活血消異方加減，患者避孕先消囊腫，用藥較為峻猛，再診患者計(jì)劃降調(diào)同時(shí)備孕，給予活血消異方合六和湯加減，去莪術(shù)、皂角刺等破血藥，全方較為平和。降調(diào)后計(jì)劃取卵，故加巴戟天補(bǔ)腎陽助卵泡生長，此診患者口苦、咽中異物感、大便黏，故加陳皮、半夏理氣燥濕化痰。經(jīng)過治療患者激素水平較前稍改善，取卵數(shù)、配成胚胎數(shù)較前明顯增多，實(shí)現(xiàn)自然受孕。

4 討論

IVF-ET是治療子宮內(nèi)膜異位癥不孕的主要手段，中藥輔助IVF-ET有其獨(dú)特優(yōu)勢。《婦人大全良方》記載：“大率治病先論其所主，男子調(diào)其氣，女子調(diào)其血”。沖為血海，任主胞胎，氣血調(diào)和，沖任通暢，則能受孕?；钛惙阶鳛橼w教授治療子宮內(nèi)膜異位癥的經(jīng)驗(yàn)方，方中柴胡疏肝理氣，丹參、赤芍活血祛瘀，調(diào)經(jīng)止痛，莪術(shù)、皂刺破血行氣，薏苡仁、雞內(nèi)金健脾消積散結(jié)，諸藥合用，共奏疏肝理氣，活血化瘀之功，臨床能夠取得較好療效。

子宮內(nèi)膜異位癥導(dǎo)致盆腔解剖結(jié)構(gòu)的改變、盆腔內(nèi)微環(huán)境改變、卵巢功能異常、子宮內(nèi)膜容受性改變等均可影響妊娠。我們前期研究證實(shí)活血消異方能夠調(diào)控轉(zhuǎn)化生長因子（TGF）-β/Smads信號傳導(dǎo)通路相關(guān)因子的表達(dá)[21]，改善子宮內(nèi)膜異位癥導(dǎo)致的盆腔粘連。實(shí)驗(yàn)證明活血消異方能夠通過下調(diào)黏附、侵襲、血管生成的過程”（即“AAA通路”）相關(guān)因子[細(xì)胞間黏附分子-1（ICAM-1）、基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）]的表達(dá)，降低異位內(nèi)膜組織種植、侵襲、轉(zhuǎn)移能力[22]，延緩子宮內(nèi)膜異位癥進(jìn)展，減少盆腔炎性反應(yīng)遞質(zhì)的生成。子宮內(nèi)膜異位癥影響卵泡發(fā)育，導(dǎo)致顆粒細(xì)胞凋亡，應(yīng)用活血消異方可減少卵巢顆粒細(xì)胞凋亡[23]，改善卵泡發(fā)育?；钛惙竭€可通過提高子宮內(nèi)膜著床因子整合素（αvβ3）和白血病抑制因子（LIF）的表達(dá)[15]，以及上調(diào)小鼠子宮內(nèi)膜HOXA10mRNA的表達(dá)，改善子宮內(nèi)膜容受性，減少胚胎著床失敗的]發(fā)生。

目前研究提示活血消異方可從多靶點(diǎn)、多角度改善子宮內(nèi)膜異位癥不孕，提高IVF-ET成功率。但仍需進(jìn)一步高質(zhì)量、大樣本的臨床試驗(yàn)研究，對于中藥調(diào)控的分子通路、基因機(jī)制還需要更深入的研究，以探討中藥輔助子宮內(nèi)膜異位癥不孕IVF-ET的有效性、安全性及科學(xué)性。

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