2 型糖尿病患者ATM 基因rs11212617 與MATE1 基因rs2289669多態性與二甲雙胍療效和消化道不良反應的相關性分析

高一萍 施佳怡，2 張蓉蓉 李金銀 陳莉 毛士龍（通訊作者）（ 上海市徐匯區中心醫院藥劑科 上海 20003）

（2 上海市健康醫學院藥學院 上海 201218）

中國2 型糖尿病人群龐大，隨著病程的延長，會誘發腎臟、微血管、眼部等嚴重的慢性并發癥。因此，嚴格控制血糖至關重要。二甲雙胍是目前治療2 型糖尿病（T2DM）的一線用藥，具有良好的臨床治療效果。中國2 型糖尿病防治指南（2017 年版）明確指出，如果沒有禁忌證，二甲雙胍應一直保留在糖尿病的治療方案中[1]。然而，二甲雙胍治療T2DM 的臨床效果和不良反應有顯著的個體化差異，而引起這些個體化差異的原因是基因組學多態性[2]。基于目前的研究可知，與二甲雙胍相關的基因可分為藥效學基因和藥代學基因。ATM 基因是二甲雙胍的藥效學基因，能參與AMPK（磷酸腺苷激活蛋白激酶）激活途徑，調節血糖和脂質代謝。Glazer[3]發現ATM 抑制劑會導致二甲雙胍的作用靶點減少。TGDPS[4]關于英國T2DM 患者的研究認為ATM 位點rs11212617的多態性與二甲雙胍的療效有關，而Shokri[5]等針對伊朗T2DM患者研究發現ATM 基因多態性與二甲雙胍療效無關，二者存在分歧。在藥代動力學過程中，藥物轉運體是療效、不良反應以及毒性的關鍵因素。二甲雙胍的體內吸收、分布、排泄均有藥物轉運體參與[6]。MATE1（多藥物和毒素排出轉運蛋白）主要位于膽汁和腎臟，影響二甲雙胍的排泄過程，且在其他轉運蛋白的共同作用下會影響二甲雙胍的腎消除，引起二甲雙胍的療效差異，因此臨床上應該重視患者的MATE1 的基因多態性。另外，對于ATM 基因與MATE1基因對二甲雙胍不良反應的影響方面的研究相對少見。本研究通過對59 名2 型糖尿病患者ATM 基因位點rs11212617 與MATE1 基因位點rs2289669 進行測定，分析基因多態性與二甲雙胍的療效和不良反應關系。

1.資料與方法

1.1 一般資料

篩選2018 年7 月—2019 年6 月我院確診為2 型糖尿病且服用二甲雙胍單藥治療3 個月的患者124 例，其中男性患者57 例，女性患者67 例，平均年齡（72.19±12.05）歲。完成消化道不良反應隨訪的患者共92 名，其中男性患者49 例，女性患者43 例，平均年齡（73.41±11.25）歲。完成全部治療的患者59 例，其中男性患者32 例，女性患者28 例，平均年齡（74.32±10.16）歲。排除標準：未使用二甲雙胍治療患者；患有1 型糖尿病或其他類型糖尿病患者；嚴重肝、腎功能不全的患者；患有慢性胃腸道疾病患者。剔除標準：治療過程中因其他情況死亡的患者；出現二甲雙胍嚴重不良反應無法耐受或者其他原因改用其他種類降糖藥的患者；3 個月后未到醫院進行資料采集的失訪患者。

1.2 方法

篩選符合條件的T2DM患者，服用二甲雙胍片（格華止）3個月，期間根據患者血糖情況調整二甲雙胍劑量，隨訪消化道不良反應發生情況并記錄數據。對最終完成全部治療的患者的進行數據采集，包括患者服用二甲雙胍單藥治療3個月前后的空腹血糖（FPG）、餐后2h 血糖（PPG（2h））以及糖化血紅蛋白（HbA1c%）的數據。消化道不良反應的判定方法：隨訪患者在服用二甲雙胍3 個月內是否發生腹瀉、腹脹、惡心、嘔吐、腹部不適等胃腸道反應，并確定非感染或其他急性胃腸炎所導致，出現一項即判定為消化道反應陽性組。所有患者均采用熒光染色原位雜交技術檢測基因型。

1.3 統計學處理

采取SPSS21.0 進行統計分析。ATM rs11212617 與MATE1 rs2289669位點各基因型組別間數據比較均采用單因素方差分析。計量資料采用平均值±標準差（）表示，P ＜0.05 時差異具有統計學意義。

2.結果

2.1 ATM rs11212617 多態性與二甲雙胍療效分析

共有59 名T2DM 患者完成二甲雙胍單藥治療且3 個月后完成指標復查，根據ATM 基因rs11212617 位點基因型的不同將59 例使用二甲雙胍治療3 個月的T2DM 患者分為AA 型（6 例）、AC 型（29 例）和CC 型（24 例）3 組。采取單因素方差分析法對AA 型、AC 型、CC 型3 組之間的FPG、PPG-2H、HbA1c（%）三項指標的變化進行兩兩間的比較。數據見表1。

表1 ATM rs11212617 多態性與二甲雙胍療效分析（）

表1 ATM rs11212617 多態性與二甲雙胍療效分析（）

基因型 AA（n=6） AC（n=29） CC（n=24）FPG（mmol/L) 10.17±2.85 9.50±1.12 9.79±1.28 FPG-3m（mmol/L) 9.38±2.56 7.15±1.07 7.11±0.67 ΔFPG 0.79±0.35 2.35±0.79 2.68±1.02 P AA/AC 0.031 AC/CC 0.334 AA/CC 0.045 PPG（mmol/L) 14.2±2.84 14.64±2.47 14.49±1.77 PPG(2h）-3m（mmol/L) 11.88±2.56 10.31±0.95 10.06±1.45 ΔPPG 2.32±1.93 4.33±2.1 4.43±1.02 P AA/AC 0.156 AC/CC 0.925 AA/CC 0.251 HbA1c% 9.95±1.97 9.32±1.07 9.16±1.18 HbA1c%-3m 9.4±1.93 7.1±0.93 7.15±1.18 ΔHbA1c% 0.55±0.77 1.38±0.61 2.01±0.72 P AA/AC 0.035 AC/CC 0.208 AA/CC 0.011

由表1 可見，ATM 基因的rs11212617 位點AA 型患者的FPG和HbA1c%降低幅度顯著低于CC 型和AC 型的降低幅度，CC 型與AC 型相比，FPG 降低幅度無顯著性差異；PPG（2h）的變化幅度在3 組間均無統計學差異。結果表明，二甲雙胍口服治療3 個月后，ATM 基因的rs11212617 位點CC 型和AC 型的患者的降糖效果優于AA 型的患者。

2.2 MATE1 rs2289669 多態性與二甲雙胍療效分析

根據MATE1 基因rs2289669 位點基因型的不同將59 例使用二甲雙胍治療3 個月的T2DM 患者分為AA 型（13 例）、GA 型（32例）和GG 型（14 例）3 組。采取單因素方差分析法對AA 型、GA 型、GG 型3 組之間的FPG、PPG-2H、HbA1c（%）三項指標的變化進行兩兩間的比較。數據見表2。

表2 MATE1 rs2289669 多態性與二甲雙胍療效分析（）

表2 MATE1 rs2289669 多態性與二甲雙胍療效分析（）

基因型 AA（13） GA（32） GG（14）FPG（mmol/L) 9.59±2.06 9.40±1.41 10.44±1.99 FPG-3M（mmol/L) 6.90±0.85 7.33±0.83 8.19±0.84 ΔFPG 2.69±1.54 2.07±1.58 2.25±1.88 P AA/GA 0.352 GA/GG 0.808 AA/GG 0.586 PPG（mmol/L) 15.80±3.38 13.76±2.99 15.12±1.98 PPG（2h）-3m（mmol/L) 10.37±1.86 9.85±2.07 11.54±1.59 ΔPPG 5.43±2.30 3.90±4.32 3.59±1.08 P AA/GA 0.155 GA/GG 0.287 AA/GG 0.031 HbA1c% 9.48±1.92 9.01±1.55 9.89±1.23 HbA1c% 3m 7.07±0.79 7.41±0.9 8.79±1.15 ΔHbA1c% 2.41±1.26 1.60±0.78 1.11±0.71 P AA/GA 0.028 GA/GG 0.169 AA/GG 0.0136

由表2 可見，MATE1 基因的rs2289669 位點AA 型患者的HbA1c%降低幅度顯著高于GA 型和GG 型的降低幅度，GA 型與GG型相比，HbA1c%降低幅度無顯著性差異；AA 型患者的PPG（2h）降低幅度顯著高于GG 型；FPG 的變化幅度在3 組間均無統計學差異。結果表明，二甲雙胍片口服治療3 個月后，MATE1 基因的 rs228966 位點AA 型的患者的降糖效果優于GA 型和GG 型的患者。

2.3 ATM rs11212617 與MATE1 rs2289669 多態性與二甲雙胍消化道不良反應相關性分析

對124 例入組患者3 個月后進行二甲雙胍不良反應的隨訪，完成隨訪92 例，其中陽性組36 例，ATM rs11212617 與MATE1 rs2289669 各基因型患者消化道不良反應發生率無顯著性差異，結果見表3。

表3 基因多態性與二甲雙胍消化道不良反應分析[n(%)]

由表3 可見，消化道陽性患者ATM 基因rs11212617 位點AA 型7 例，AC 型19 例，CC 型10 例，A 等位基因頻率45.83%。MATE1 基因rs2289669 位點AA 型9 例，AC 型17 例，CC 型8 例，A 等位基因頻率51.47%。結果表明，二甲雙胍消化道不良反應發生率可能與ATM 基因rs11212617 位點與MATE1 基因rs2289669位點多態性無關。

3.討論

二甲雙胍是目前治療2 型糖尿病（T2DM）的臨床首選藥物，雖然近年來降糖新藥不斷涌現，但二甲雙胍在降糖領域的一線地位在未來很長一段時間內仍然是無法取代的。隨著精準醫學和基因檢測技術的發現，尋找能夠預先提示二甲雙胍療效和不良反應的檢測指標，對于臨床個體化藥物治療，促進臨床合理用藥，提高患者用藥安全性和有效性，都具有非常重要的意義。本文對藥物蛋白基因ATM rs11212617 位點和藥物轉運體基因MATE1 rs2289669 的位點與二甲雙胍臨床療效和消化道不良反應的相關性進行了研究。研究發現二甲雙胍降糖療效與ATM 基因rs11212617 位點和MATE1 基因rs2289669 位點多態性均存在相關性。攜帶ATM 基因rs11212617 位點C 等位基因的患者以及MATE1 基因rs2289669 位點AA 型患者，使用二甲雙胍治療可獲得較理想的降糖效果。若患者為ATM 基因rs11212617 位點AA 型且MATE1 基因rs2289669 位點G 等位基因者，單用二甲雙胍效果不佳，可能需要更換其他口服降糖藥。另外，本研究并未發現二甲雙胍消化道不良反應與ATM 基因rs11212617 位點和MATE1 基因 rs2289669 位點的基因型均存在相關性。結果可能與每位患者的服藥時機不同有關，餐中或餐后服用會大大降低二甲雙胍消化道不良反應的發生率，值得進一步探討和研究。