晚期前列腺癌去勢治療后進展成CRPC 的危險因素分析

王建幫， 李亞偉， 黃后寶， 江博研， 程慶水

（皖南醫學院弋磯山醫院泌尿外科， 安徽 蕪湖241001）

據統計， 中國的前列腺癌的年發病率為60.1／ 10 萬人， 約68%確診時已為晚期， 多已喪失手術的機會［1］。 晚期前列腺癌常行去勢治療， 多數患者開始對去勢或聯合抗雄治療敏感， 然而大部分患者治療一段時間后最終發展成去勢抵抗性前列腺癌（castration－resistant prostate cancer， CRPC）［2］。進入這個階段之后， 多數患者預后較差且中位生存期短［3］。 據此， 本研究對我院191 例晚期前列腺癌患者的臨床資料進行回顧性分析， 旨在分析行去勢治療的晚期前列腺癌患者進展至CRPC 的高危因素， 為早期發現高?；颊卟⒓霸绺深A提供依據。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2013 年6 月至2018 年6 月皖南醫學院弋磯山醫院治療的晚期前列腺癌患者191 例為研究對象， 年齡48 ～92 歲， 平均72 歲；手術去勢治療78 例， 藥物去勢治療113 例； Gleason 評分5 ～10 分， 中位值8 分； 初始前列腺特異性抗 原 （PSA） 1.20 ～100. 00 ng／ml， 中 位 值71.11 ng／ml； 初始游離前列腺特異性抗原（fPSA） 0.29～30. 00 ng／ml， 中位值9.07 ng／ml； 治療前血紅蛋白（Hb） 56 ～161 g／L， 平均109 g／L；治療前白蛋白（ALB） 16.4～55.0 g／L， 平均34.0 g／L； 治療前堿性磷酸酶（ALP） 28～371 U／L， 平均103 U／L； 合并糖尿病63 例（33.0%）， 高血壓病84 例 （44.0%）； 臨床分期≤T2b 期40 例（20.9%）， ＞T2b 期151 例（79.1%）。

1.2 納入標準 （1） 患者行前列腺穿刺活檢且經過病理診斷為前列腺癌； （2） 患者接受胸部CT、 盆腔MRI、 ECT 骨掃描檢查， 有明確的局部侵犯或遠處轉移證據。

1.3 排除標準 （1） 局部晚期前列腺癌行外科減瘤手術治療的； （2） 去勢治療后血清睪酮未達去勢水平， 即50 ng／dl 以下或1.7 nmol／l 以下。

1.4 治療方法及CRPC 評價標準 去勢藥物方案： 戈舍瑞林3.6 mg 或亮丙瑞林3.75 mg， 皮下注射， 28 d 1 次。 聯合服用抗雄藥物， 比卡魯胺50 mg， 1 次／d。 持續治療時間≥6 個月。 手術去勢方案： 行雙側睪丸切除術， 術后持續服用抗雄性激素藥物， 比卡魯胺50 mg， 1 次／d。

所有患者均進行去勢治療（手術去勢／藥物去勢）， 去勢治療后隨訪時間≥6 個月。 隨訪時間內部分患者進展至CRPC， 記錄可能存在相關性的因素。 根據2016 版歐洲泌尿外科學會（EAU） 指南定義的CRPC 標準： 去勢血清睪酮＜50 ng／dl 或1.7 nmol／L 以及以下任一指標： （1） 生化進展：PSA 在1 周內連續三次升高， 兩次較最低點升高50%， 且PSA＞2 ng／ml； （2） 影像學進展： 新病灶的出現， 骨掃描中2 個或2 個以上的新骨病灶，或使用實體腫瘤反應評估標準（RECIST） 評估出軟組織病灶［4］。

1.5 統計學方法 采用SPSS 20.0 軟件進行統計學分析。 計數資料采用χ2檢驗。 將χ2檢驗篩選出的單因素指標納入多因素Cox 回歸分析。 以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

191 例患者， 隨訪時間為6 ～73 個月， 中位值為15 個月。 經去勢治療后104 例進展為CRPC，進展為CRPC 的中位時間是12 個月 （6 ～40 個月）。 進展至CRPC 的患者與未進展的患者在年齡、 去勢方式、 高血壓、 糖尿病病史方面差異均無統計學意義（P＞0.05）， 但在初始PSA 值、 初始fPSA 值、 Gleason 評分、 治療前Hb、 治療前ALB、 治療前ALP、 臨床T 分期等方面的差異有統計學意義（P＜0.05）， 見表1。

表1 晚期前列腺癌患者進展至CPRC 的指標分析［n （%）］

續表1

將篩選出的單因素指標納入多因素Cox 回歸分析， 確定初始PSA 值高、 Gleason 評分高、 治療前Hb 及ALB 低、 治療前ALP 高是去勢治療的晚期前列腺癌進展為CRPC 的危險因素， 見表2。

表2 晚期前列腺癌患者進展至CRPC 的多因素分析

3 討論

前列腺癌是男性泌尿系統常見的惡性腫瘤之一， 也是西方國家男性腫瘤相關死亡的最重要原因， 在美國， 前列腺癌是男性中發病率最高且死亡率第二的惡性腫瘤［5］。 在亞洲， 前列腺癌的發病率雖然低于西方國家， 但一直呈上升趨勢。 據調查， 中國的前列腺癌患者中約68%屬晚期前列腺癌。 晚期前列腺癌可以行去勢治療， 有研究表明， 去勢治療可以減緩此類患者的骨痛、 降低其PSA 水平并延長生存時間， 被認為是治療前列腺癌的有效方法［6］。 雖然多數的晚期前列腺癌患者行去勢治療效果較好， 但是在治療18 ～24 個月后，近乎所有的患者將進展為CRPC， 而且一旦進入CRPC， 患者的中位生存時間只有24 ～30 個月［7］。所以， 正確預測進展為CRPC 的患者并盡早給予治療可能有助于使前列腺癌患者的生存期延長。

本研究旨在發現前列腺癌去勢后進展為CRPC的相關危險因素， 為盡早對患者積極的地治療提供依據。 目前國內外有關影響晚期前列腺癌患者生存時間的相關因素包括年齡、 去勢方式、 高血壓、 糖尿病、 初始PSA 值、 初始fPSA 值、 Gleason評分、 治療前Hb、 治療前ALB、 治療前ALP、 臨床T 分期等［8－9］。 我們對以上指標進行了相關分析， 得出前列腺癌進展成為CRPC 的危險因素為初始PSA 值、 Gleason 評分以及治療前Hb、 ALB、ALP 等。 PSA 的動態變化也是目前預測CRPC 常用的指標。 前列腺癌經去勢治療1 個月后， 近80%的患者的PSA 值下降， 在治療3 ～6 個月后95%的患者PSA 下降［10］。 本研究結果顯示， 初始PSA 值越高， 晚期前列腺癌更可能進入CRPC。Gleason 評分是臨床上最為常用的前列腺癌組織學分級的方法， 被認定為具有價值的預后指標之一［11］。該系統不僅可以衡量前列腺癌的組織分化程度， 還與前列腺癌患者的預后具有很強的相關性［12］。 本研究中Gleason 評分≤8 分者中51 例（51／118） 進展為CRPC， ＞8 分者中53 例（53／73） 進展為CRPC， 2 組單因素及多因素COX 分析差異均有統計學意義。 因此， Gleason 評分是經去勢治療的晚期前列腺癌進展至CRPC 的預測因素。轉移性前列腺癌行去勢治療在降低雄激素水平抑制腫瘤細胞生長的同時， 不良反應及并發癥也會相繼出現， 人體的造血功能因受雄激素降低的影響而下降， 從而導致貧血［13］。 前列腺癌患者內分泌治療4 年后貧血及低蛋白血癥的發生率可達57%［14］。 本研究中低Hb、 低ALB 均為晚期前列腺癌進展為CRPC 的高危因素， 可能與抗雄激素治療后加重的貧血及低蛋白血癥有關。 ALP 長期以來被認為是非特異性的骨轉換標志物， 具有穩定的個體內測量動力學， 可用于評估治療效果，預測CRPC 的總體生存率［15－16］。 本研究中高ALP被認為是晚期前列腺癌進展為CRPC 的危險因素，可能與前列腺癌伴有的多灶骨轉移癌以及高腫瘤負荷有關。

綜上所述， 初始PSA 值、 Gleason 評分、 治療前Hb、 治療前ALB、 治療前ALP 與去勢的晚期前列腺癌進展為CRPC 具有相關性。 晚期前列腺癌患者的初始PSA 越高、 Gleason 評分越高以及治療前Hb 越低、 ALB 越低、 ALP 越高， 則患者較易進展為CRPC。