慢性心力衰竭病人血清肌肉生長(zhǎng)抑制素水平變化及其臨床意義

趙春婷，陽 全，王立冬

慢性心力衰竭(chronic heart failure，CHF)通常是心血管疾病的終末階段，70歲以上病人的心力衰竭發(fā)生率約為10%，死亡率和再入院率很高，并逐漸成為重大的醫(yī)療保健負(fù)擔(dān)[1]。心力衰竭可能會(huì)影響骨骼肌代謝并引起體重減輕，甚至在輕度至中度心力衰竭病人中也會(huì)出現(xiàn)骨骼肌萎縮和代謝異常[2]。有研究表明，骨骼肌質(zhì)量是慢性心力衰竭病人生存的獨(dú)立預(yù)后指標(biāo)[3]。肌肉生長(zhǎng)抑制素(myostatin，MSTN)是轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β超家族的成員，并且是骨骼肌生長(zhǎng)的重要負(fù)調(diào)節(jié)因子，MSTN減少可促進(jìn)骨骼肌質(zhì)量的增加[4-5]。MSTN不僅在骨骼肌中表達(dá)，也在心臟中產(chǎn)生[6]。MSTN與心力衰竭有關(guān)，目前MSTN在慢性心力衰竭中的臨床意義尚不清楚，相關(guān)的報(bào)道較少。本研究旨在觀察不同心功能分級(jí)慢性心力衰竭病人MSTN水平的變化，探討其在慢性心力衰竭中的臨床意義。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2016年1月—2018年12月就診的慢性心力衰竭病人80例，其中，男56例，女24例；年齡60～81(67.5±4.6)歲；病程3～18年；收縮性心力衰竭70例，舒張性心力衰竭10例；冠心病42例，高血壓性心臟病26例，心臟瓣膜病8例，擴(kuò)張型心肌病4例。美國(guó)紐約心臟病協(xié)會(huì)(NYHA)心功能分級(jí)：心功能Ⅱ級(jí)(32例)、心功能Ⅲ級(jí)(30例)、心功能Ⅳ級(jí)(18例)。另選取同時(shí)期在我院體檢的健康體檢者30名作為對(duì)照組，其中，男20名，女10名；年齡55～70(66.7±6.4)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《2014中國(guó)心力衰竭診斷與治療指南》診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]，NYHA心功能分級(jí)Ⅱ～Ⅳ級(jí)；②受試者均知情同意，自愿參加。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患有急性心肌梗死、腦卒中者；②合并有嚴(yán)重感染、肝腎功能不全、腫瘤疾病者。

1.2 方法 采用自動(dòng)生化分析儀(日立HITACHI7600-020)測(cè)定常規(guī)生化指標(biāo)，包括尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)、空腹血糖(FBG)、三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)。采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測(cè)血清MSTN，嚴(yán)格按試劑盒說明書進(jìn)行操作；采用ELISA法測(cè)定B型腦鈉肽(BNP)，正常參考值范圍0～100 pg/mL。采用GE E9彩色多普勒超聲診斷儀測(cè)定左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)。

2 結(jié) 果

2.1 兩組臨床資料比較 兩組年齡、性別、體質(zhì)指數(shù)(BMI)、FBG、BUN、Cr水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；TG、TC、HDL-C、LDL-C水平比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表1。

表1 兩組臨床資料比較

2.2 各組MSTN、BNP、LVEF水平比較 慢性心力衰竭病人MSTN、BNP水平均高于健康者(P<0.05)，且MSTN、BNP水平隨著心功能分級(jí)的升高而增加(P<0.05)；心力衰竭病人LVEF低于健康者(P<0.05)，且LVEF水平隨著心功能分級(jí)的升高而降低(P<0.05)。詳見表2。

表2 各組MSTN、BNP、LVEF水平比較 (±s)

2.3 相關(guān)性分析 Pearson相關(guān)分析顯示，MSTN與BNP呈正相關(guān)(r=0.670，P=0.000)；MSTN與LVEF呈負(fù)相關(guān)(r=-0.366，P=0.001)。詳見圖1、圖2。

圖1 MSTN與BNP的相關(guān)性分析

圖2 MSTN與LVEF的相關(guān)性分析

2.4 BNP、MSTN對(duì)心力衰竭的預(yù)測(cè)價(jià)值 ROC曲線分析結(jié)果顯示，BNP的AUC值明顯高于MSTN，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=2.169，P=0.03)；其中，MSTN的截?cái)嘀禐?8 μg/L時(shí)，其靈敏度為80.0%，特異性為75.5%；BNP的截?cái)嘀禐?02 pg/mL時(shí)，其靈敏度為81.2%，特異性為83.3%。詳見表3、圖3。

表3 BNP、MSTN對(duì)心力衰竭預(yù)測(cè)價(jià)值的ROC曲線分析

圖3 BNP、MSTN對(duì)心力衰竭預(yù)測(cè)價(jià)值的ROC曲線分析

3 討 論

肌肉萎縮在晚期心力衰竭病人中很常見，病人的骨骼肌質(zhì)量和強(qiáng)度降低。MSTN是肌肉分解代謝的重要調(diào)節(jié)劑，被稱為肌肉生長(zhǎng)的負(fù)調(diào)節(jié)因子。本研究結(jié)果顯示，慢性心力衰竭病人血清MSTN水平較高，MSTN水平與LVEF、BNP相關(guān)。BNP預(yù)測(cè)心力衰竭的AUC值明顯高于MSTN，表明血清MSTN對(duì)于心力衰竭具有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值，其價(jià)值尚不如BNP。

有研究顯示，慢性心力衰竭病人血清MSTN水平高于對(duì)照組，NYHA心功能Ⅳ級(jí)病人血清MSTN水平最高，血清MSTN水平高的病人死亡或再住院率明顯升高；MSTN是慢性心力衰竭的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，血清MSTN水平與慢性心力衰竭嚴(yán)重程度和預(yù)后密切相關(guān)[8]。Gruson等[9]研究表明，慢性心力衰竭病人MSTN水平與BNP呈正相關(guān)，與年齡和Cr水平無明顯相關(guān)性。Rossignol等[10]研究發(fā)現(xiàn)，體重減輕與代表心力衰竭嚴(yán)重程度的若干特征獨(dú)立相關(guān)，包括N末端B型利鈉肽原(NT-proBNP)和超敏C-反應(yīng)蛋白(hs-CRP)，并且與不良臨床結(jié)果獨(dú)立相關(guān)。慢性心力衰竭病人肌肉萎縮導(dǎo)致交感神經(jīng)激活，血管收縮，內(nèi)皮功能障礙，最終導(dǎo)致左心室功能惡化[11]。作為骨骼肌生長(zhǎng)的重要負(fù)調(diào)節(jié)因子，MSTN與肌肉萎縮、心力衰竭有關(guān)，并可能導(dǎo)致慢性心力衰竭的發(fā)生發(fā)展[12]。慢性心力衰竭中MSTN活化的增加可能是由心肌細(xì)胞拉伸和心肌應(yīng)激增加所刺激，MSTN可能影響心臟肥大，并可能介導(dǎo)細(xì)胞肥大的消退[6]。此外，基礎(chǔ)研究還表明，在過載引起的心力衰竭小鼠中，血漿中的MSTN水平顯著增加[13]。MSTN升高可能表明存在心力衰竭。

MSTN在慢性心力衰竭中作用的研究結(jié)果并不一致。Furihata等[14]報(bào)道，心力衰竭病人血清MSTN水平顯著降低，并伴有下肢肌肉萎縮，提示MSTN可能是維持心力衰竭病人骨骼肌質(zhì)量和強(qiáng)度的重要因素。可能與本研究中70%病人行MSTN檢測(cè)時(shí)進(jìn)行了運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練有關(guān)。運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練可以導(dǎo)致MSTN蛋白和mRNA表達(dá)顯著降低[15]。運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練和心力衰竭的代償狀態(tài)可能使血清MSTN水平升高。在一些神經(jīng)肌肉疾病中，肌肉生長(zhǎng)抑制素途徑在mRNA水平受到抑制，導(dǎo)致循環(huán)MSTN水平降低[16]。嚴(yán)重心力衰竭病人的特征是心功能顯著下降和嚴(yán)重疲勞。MSTN可能參與心力衰竭過程，其通過抑制p70S6k和rpS6，抑制蛋白質(zhì)合成，肌肉中MSTN的遺傳缺失可以防止骨骼肌萎縮[17]。此外，肌纖維素的收縮力產(chǎn)生可以通過MSTN介導(dǎo)，因?yàn)镸TSN被敲除的小鼠顯示快速糖酵解肌纖維的數(shù)量增加，導(dǎo)致快速疲勞[18]。MSTN的缺乏可能通過抑制纖維化的程度改善心肌梗死后的心臟功能[19]。可見，MSTN可能是心力衰竭嚴(yán)重程度的潛在預(yù)測(cè)指標(biāo)。

綜上所述，慢性心力衰竭病人血清MSTN水平增高，且隨著心功能嚴(yán)重程度的增加而增高，可作為預(yù)測(cè)慢性心力衰竭的一個(gè)潛在標(biāo)志物。MSTN對(duì)慢性心力衰竭的心功能評(píng)估及指導(dǎo)治療方面具有一定的參考價(jià)值。