重癥顱腦損傷病人炎癥反應與凝血機制特點分析

甄志勇，郭麗娟，薛增珍，李丙肖，任樹彪

重癥顱腦損傷是創傷致死主要原因。重癥顱腦損傷病人的救治成為臨床研究熱點[1-2]。重癥顱腦損傷病人腦組織損傷水腫程度與機體創傷應激反應水平相關。有研究顯示，顱腦損傷后病人機體多伴有嚴重的氧化應激與炎性反應，其炎性反應程度與腦細胞內水腫、血管源性腦水腫程度密切相關[3]。對于重癥顱腦損傷病人，其昏迷程度越深，病人體內凝血機制紊亂越明顯。凝血機制紊亂主要表現為出血與高凝血機制異常同時存在。臨床上病人表現為繼發性腦內血腫與腦血管痙攣、繼發性腦缺血性梗死發生率增加，進一步加重了創傷后繼發性腦損傷程度，增加了病人病情嚴重性。分析重癥顱腦損傷后病人機體炎性反應與凝血機制特點，有助于加深對顱腦損傷機制的理解，進一步加強腦神經組織功能的保護。同時，有研究顯示，創傷性腦損傷病人炎性因子的表達與病情嚴重性存在相關性[4-5]。本研究旨在分析重癥顱腦損傷病人血清炎性細胞因子與凝血機制變化特點及其對預后的預測價值。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2016年1月—2018年6月診斷為顱腦損傷的病人300例，其中男198例，女102例；年齡19～65(45.98±6.08)歲；致傷原因：車禍傷210例，高空墜落傷56例，其他原因損傷34例；蛛網膜下腔出血85例，硬膜下血腫92例，硬膜外血腫87例，顱內血腫36例。入組標準：①外力致顱腦損傷；②入院后病人均經顱腦CT影像學診斷證實。排除標準：①排除嚴重復合傷或多發傷病人；②慢性心力衰竭、嚴重血液系統疾病；③肝腎功能不全。病人入院后按照格拉斯哥昏迷量表(GCS)評分給予快速評估。依據其評分高低分為3組：重癥顱腦損傷組(GCS評分≤7分)100例，中度顱腦損傷組(GCS評分8～11分)100例，輕度顱腦損傷組(GCS≥12分)100例。3組年齡、性別、損傷類型等基礎資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)。詳見表1。

表1 3組臨床資料比較

1.2 方法 病人分別在入院即時、1 d、2 d、3 d、5 d，抽取外周肘靜脈血3 mL，3 000 r/min離心，靜置15 min，再放入-20 ℃冰箱保存備用。分別采用免疫化學發光法檢測血清降鈣素原(PCT)，酶聯免疫吸附法檢測血清白細胞介素-6(IL-6)，全自動血凝分析儀檢測血漿凝血酶原時間(PT)、部分凝血活酶時間(APTT)、纖維蛋白原(Fib)與血漿D-二聚體(D-dimer)，雙抗體夾心酶聯免疫吸附法檢測血清S-100β蛋白，試劑盒購自北京華光生物科技有限公司，嚴格按照說明書操作進行。依據病人每日一般生命體征與化驗檢查結果，記錄當日急性生理學與慢性健康狀況評分Ⅱ(APACHE Ⅱ)。

1.3 預后判斷 入組病人根據14 d生存預后分為存活組(235例)和病死組(65例)。繪制受試者工作特征曲線(ROC曲線)，計算曲線下面積(AUC)。比較兩組病人血清PCT、IL-6、S-100β蛋白水平，并分析其對14 d病死率的預測價值。

2 結 果

2.1 3組血清炎性因子與凝血指標比較 輕度顱腦損傷組、中度顱腦損傷組與重癥顱腦損傷組血清PCT、IL-6、S-100β蛋白與凝血指標(PT、APTT、D-dimer)水平逐漸升高，Fib水平逐漸下降，3組及兩兩組間比較差異均有統計學意義(P<0.05)。詳見表2。

表2 3組血清炎性因子與凝血指標比較 (±s)

2.2 相關性分析 血清PCT與IL-6、S-100β蛋白、D-dimer、APACHE Ⅱ評分存在正相關(r值分別為0.567、0.598、0.651、0.765，P<0.05)。詳見圖1～圖4。

圖1 血清PCT與IL-6的相關性

圖2 血清PCT與S-100β蛋白的相關性

圖3 血清PCT與D-dimer的相關性

圖4 血清PCT與APACHE Ⅱ評分的相關性

2.3 不同預后病人血清PCT、IL-6、S-100β蛋白水平比較 不同預后病人臨床資料比較見表3。存活組病人入院后血清PCT、IL-6、S-100β蛋白水平先輕度升高，PCT、IL-6入院3 d達高峰，S-100β入院2 d時達高峰，后呈下降趨勢；病死組PCT、IL-6水平呈上升趨勢。詳見表4。

表3 不同預后病人臨床資料比較

表4 不同預后病人血清PCT、IL-6、S-100β蛋白水平比較 (±s)

2.4 預后分析 ROC曲線顯示，創傷后第3天血清PCT、S-100β蛋白水平對14 d病死率有一定的預測價值，曲線下面積分別為0.837、0.745(P<0.05)。詳見表5、圖5。

表5 血清PCT、IL-6、S-100β蛋白對重癥顱腦損傷病人預后判斷

圖5 血清PCT、IL-6、S-100β蛋白對重癥顱腦損傷病人預后判斷的ROC曲線

3 討 論

重癥顱腦損傷后腦神經功能的修復與保護是臨床研究熱點。對于損傷后神經功能與結構重塑一直是臨床難點。嚴重創傷后腦細胞內水腫與血管源性水腫是腦組織腫脹的基礎，也是顱內壓增高、繼發性腦疝形成的主要原因。既往研究重點主要集中在腦細胞與組織水腫后的治療[6-7]。隨著研究深入，有學者提出應該將研究關口前移，重點關注創傷后如何最大限度減輕腦細胞與組織水腫程度，而不應該僅僅關注水腫后腦組織的保護與治療[8-9]。近年來，有研究發現創傷后腦內氧化應激與炎性反應在腦細胞與組織水腫形成機制中起重要促進作用[10-11]。嚴重創傷后，機體免疫炎性細胞可釋放大量免疫活性物質，刺激創傷后黏附分子表達，激活組織中巨噬細胞，分泌TNF-α等細胞因子，促使中性粒細胞遷移、轉化、集聚，刺激白細胞介素家族中促炎細胞IL-6分泌表達。相關研究顯示，IL-6是中樞神經系統參與免疫炎性反應的重要介質[12-13]。腦損傷后中樞神經系統小膠質細胞、血管內皮細胞、星型膠質細胞等均可促使血清中IL-6分泌增加。IL-6主要由活化的T淋巴細胞誘導，腦組織與血管內皮細胞損傷均可以導致血清中IL-6水平顯著增加。血清PCT是由甲狀腺C細胞分泌的小分子多肽物質。正常情況下，體內含量極微。當機體在合并細菌性感染時，其血清PCT水平顯著升高。既往研究多將血清PCT水平升高作為判斷機體合并細菌性感染的血清生物學診斷指標[14]。近年來，有研究顯示當機體在創傷、腫瘤、應激時，病人體內血清PCT水平也可顯著升高，且由于體內代謝穩定，較易受到其他因素影響[15]，因此，有學者提出血清PCT水平也可有效反映機體氧化應激與炎性水平[16]。

重癥顱腦損傷后，病人體內多伴有嚴重的凝血機制紊亂，部分病人可表現典型的創傷性凝血病，表現為體內凝血功能異常與繼發性腦內血腫形成，此時，病人體內主要表現為出血與凝血機制異常同時存在，繼發性腦內出血與腦血管痙攣、腦內缺血性梗死合并存在，進一步加重了腦組織損傷程度。血漿中PT、APTT、D-dimer、Fib等指標是臨床上常用的反映凝血功能指標。有研究發現重癥顱腦損傷后病人多表現為PT、APTT延長，血漿中D-dimer水平升高，血漿Fib水平下降，機體表現為低凝與高凝狀態并存[17]。這也有助于解釋創傷后病人顱內繼發性腦內血腫與缺血性腦梗死形成發生率顯著增高的主要原因。

血清S-100β蛋白是反映腦組織損傷的重要介質。通常情況下，血清含量極微。當重癥顱腦損傷后，病人血清中S-100β蛋白水平顯著升高。也有研究表明，血清S-100β蛋白水平與血腦屏障通透性相關[18]。當輕、中度腦損傷時，病人腦組織腫脹不明顯，血腦屏障通透性未見明顯改變，此時，血清中S-100β蛋白水平未見顯著升高。當重癥顱腦創傷發生后，腦內血腦屏障通透性增加時，血清S-100β蛋白水平顯著升高。一定程度上，血清中S-100β蛋白水平與顱腦損傷嚴重程度相關。

對于重癥顱腦損傷病人，血清中炎性反應水平與凝血機制紊亂、腦組織損傷程度是否存在相關尚缺乏研究。進一步分析其炎性機制與凝血功能異常關系，是否有助于加強創傷后腦組織功能保護，將創傷后腦組織治療關口前移，最大限度減少顱內腦細胞水腫與減輕血管源性腦水腫，減少繼發性腦損傷發生，有待研究。本研究顯示，不同顱腦損傷程度病人，其體內炎性反應水平與凝血紊亂程度不同，隨著創傷程度的加重，病人體內IL-6水平顯著升高，PT、APTT延長，Fib水平下降，血漿D-dimer水平升高，反映腦組織損傷程度的血清S-100β蛋白水平也顯著升高(P<0.05)。PT、APTT延長與Fib水平下降可以導致創傷后顱內繼發性出血概率與腦內血腫形成概率上升。血漿D-dimer水平升高可以解釋部分重癥顱腦創傷后病人腦內繼發性缺血性腦梗死發生率升高。APACHE Ⅱ是重癥創傷病人病情嚴重程度的綜合反映指標，其評分越高，代表病情越嚴重，也是目前臨床評價重癥顱腦創傷病人公認較好指標。相關性分析顯示，血清PCT與IL-6、S-100β蛋白、D-dimer、APACHEⅡ評分存在相關性。本研究結果也表明，創傷后機體凝血機制紊亂與炎性反應水平存在相關性，與腦組織損傷程度也存在顯著相關性。提示對于重癥顱腦創傷后病人，積極下調體內氧化應激炎性反應可能有助于減輕繼發性腦損傷發生。

由于既往對于重癥顱腦損傷病人病情嚴重性判斷主要依據癥狀、體征等，對病情的及時判斷與治療調整存在滯后性。尋找一種簡單、可靠、量化、床旁可以監測的血清生物學指標有助于觀察與判斷病情，幫助盡早調整治療方案。既往有基礎研究顯示，創傷后腦組織內炎性介質與細胞因子表達水平與血清內相關指標呈高度正相關[19]。床旁血清PCT、IL-6、S-100β蛋白檢測存在便捷性，血清PCT、IL-6、S-100β蛋白水平與顱腦損傷嚴重程度存在相關性。本研究通過觀察不同預后的重癥顱腦創傷病人血清PCT、IL-6、S-100β蛋白水平變化趨勢，分析其對于病情預后的判斷價值，將重癥顱腦損傷病人分為存活組與病死組，結果顯示，顱腦創傷后第3天血清PCT、S-100β蛋白水平對14 d病死率有一定的預測價值，曲線下面積分別為0.837、0.745(P<0.05)。研究結果也符合創傷后顱內腦組織水腫發病高峰的病理生理過程。目前，多數觀點認為腦損傷后腦組織處于創傷后水腫高發期，通常情況下其水腫高峰期于創傷后72 h達到高峰，3～5 d處于水腫高峰平臺期，以后病人腦組織水腫逐漸消退，顱內壓減輕，病情趨好發展[20]。同時，創傷后72 h內也是病人免疫炎癥反應高峰期，創傷后凝血功能紊亂、繼發性腦出血加重與遲發性顱內血腫形成也好發于此時間段內。本研究結果對于及時判斷病情預后具有積極的指導意義。

綜上所述，重癥顱腦損傷病人體內存在顯著的炎性反應與凝血機制紊亂，二者各指標間存在一定相關性，與病情嚴重程度密切相關。監測創傷后第3天血清PCT、S-100β蛋白水平變化有助于預測病人14 d預后。