青年偏頭痛與Willis環(huán)變異的相關(guān)性研究

葉 雪 于潤坤 王 舒 李記英 趙欣春

聯(lián)勤保障部隊天津康復療養(yǎng)中心，天津 300380

偏頭痛是臨床常見的原發(fā)性頭痛，是一種復雜的神經(jīng)血管疾病，具有很強的遺傳成分[1]。偏頭痛包括反復發(fā)作的劇烈頭部疼痛和相關(guān)的不愉快癥狀，可以轉(zhuǎn)變?yōu)槊刻旎驇缀趺刻彀l(fā)作的頭痛的慢性形式[2]。傳統(tǒng)的觀念中認為偏頭痛是一種良性疾病，但隨著一些臨床及基礎(chǔ)研究的進展，人們逐漸認識到，偏頭痛可能會有一些大腦結(jié)構(gòu)的改變以及病理變化[3]。偏頭痛多起病于 兒童和青春期，中青年期達高峰，偏頭痛的發(fā)病機制目前尚不明確，近年來的研究比較多的有皮質(zhì)擴布性抑制學說(CSD)、降鈣素基相關(guān)肽(CGRP)、垂體腺苷酸環(huán)化酶激活肽-38(PACAP-38)、遺傳因素、5-羥色胺、神經(jīng)源性炎癥、內(nèi)皮素、NO、離子通道、β內(nèi)啡肽等[4-5]。隨著神經(jīng)影像學發(fā)展，近年來臨床上越來越重視腦血管的評估，Willis環(huán)作為顱內(nèi)主要側(cè)支循環(huán)，對腦血管病發(fā)生及預后有很大影響[6]，其為維持血流的重要側(cè)支網(wǎng)絡(luò)，進行血管內(nèi)治療也為主要考慮因素之一[7-9]。

Willis環(huán)的評價方法有很多，無創(chuàng)的如經(jīng)顱多普勒和頭顱核磁血管造影(magneticresonanceanglogaphy，MRA)，創(chuàng)傷很小如CT 血管造影 (computedtomographyanglogaphy，CTA)，有創(chuàng)但目前為金標準的數(shù)字減影血管造影(digitalsubtractionanglo gaphy，DSA)。DSA 雖為金標準，但因其既為有創(chuàng)檢查且不能同時顯示 Willis環(huán)的血管全貌，CTA目前已經(jīng)逐步成為觀察腦血管病變的首選方法[10]。Willis環(huán)根據(jù)其結(jié)構(gòu)的完整性程度，有學者將其分為完整型、部分完整型及不完整型，前部和后部均無缺如成為完整型，前部和后部同時存在缺如者稱為不完整型，只有前部或后部存在缺如稱為部分完整型。Willis前部常見類型包括標準均衡型、前交通動脈(anteriorcommunicatingartery，ACoA)缺如或重復、大腦前動脈(anteriorcerebralartery，ACA)-A1段缺如，其中以標準均衡型最常見；Willis后部常見類型包括成熟型[雙側(cè)后交通動脈(posteriorcommunicatingartery，PCoA)均存在，PCoA直徑

1 資料與方法

1．1一般資料選擇選擇2017-01―2019-12聯(lián)勤保障部隊天津康復療養(yǎng)中心神經(jīng)內(nèi)科頭痛門診就診的青年頭痛患者，完善頭顱CT血管造影(computed tomography anglogaphy，CTA)，將其中診斷為偏頭痛的患者80例作為觀察組，在其他非偏頭痛的患者中選擇80例作為對照組，2組一般資料比較無顯著性差異(P>0.05)。見表1。納入標準：(1)年齡：18～44歲，男女不限；(2)病程2～10 a，無止痛藥物過度使用；(3)偏頭痛診斷依據(jù)ICHD-3偏頭痛診斷標準；(4)既往無高血壓、糖尿病、嚴重心臟病、嚴重腦卒中及嚴重其他內(nèi)科疾病病史。排除標準：(1)第1次或僅1次頭痛發(fā)作；(2)頭顱CT/MRI所見顱內(nèi)出血性疾病、腫瘤、大面積梗死；(3)伴嚴重精神系統(tǒng)疾病；(4)研究者認為不適合參加本臨床研究的患者。

1．2觀察指標統(tǒng)計2組患者中Willis變異的患病率，觀察不同變異類型(ACoA缺如或重復、ACA-A1段缺如、PCoA缺如及FTP)的發(fā)病率。

2 結(jié)果

觀察組總Willis環(huán)變異率(66.25%)高于對照組(42.50%)(P=0.003)，其中ACA-A1段缺如發(fā)病率(26.25%)明顯高于對照組(8.75%)(P=0.004)，ACoA變異、PCoA變異及FTP的發(fā)病率較對照組無明顯差異(P>0.05)(表2、圖1)。采用二元Logistic回歸分析顯示，校正偏頭痛遺傳史的混雜因素，青年偏頭痛和Willis變異呈正相關(guān)(OR=4.321，95%CI=2.545～7.358，P<0.001)(表3)。

表1 2組基線比較

表2 2組Willis環(huán)變異患病率對比 [n(%)]

表3 偏頭痛影響因素的二元Logistic回歸分析

圖1 A：大腦前動脈缺如；B：雙側(cè)大腦后交通動脈缺如；C：雙側(cè)胚胎型大腦后動脈Figure 1 A：Anterior cerebral artery(ACA-A1)absence；B：Bilateral Posterior artery(PCoA)absence；C：Bilateral fatal-type posterior cerebral artery (FTP)

3 討論

本研究中偏頭痛組總Willis環(huán)變異率顯著高于對照組，其中ACA-A1段缺如發(fā)病率明顯高于對照組，由此結(jié)果考慮偏頭痛可能與Willis環(huán)變異率相關(guān)，尤其與ACA-A1段變異相關(guān)可能性大，2組患者一般資料對比，偏頭痛家族史比例存在顯著差異，校正該因素后，Willis環(huán)變異仍與偏頭痛呈正相關(guān)，考慮其可能為偏頭痛獨立危險因素。本研究樣本量有限，有待更大樣本及更多的研究進一步分析不同Willis環(huán)變異類型與偏頭痛的相關(guān)性。

偏頭痛和Willis環(huán)變異之間存在關(guān)聯(lián)的可能性，早于45年前PEARCE和FOSTER曾做過一項小型研究就首次提出過。近年來，一些研究也試圖調(diào)查Willis環(huán)的變異是否在偏頭痛患者中更常見，以及變異導致的灌注變化是否為導致偏頭痛的病理機制。一項調(diào)查偏頭痛與Willis患者前部和后部的解剖變異相關(guān)性的薈萃分析中，共4篇文章，包括807例患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)偏頭痛不論哪種亞型，均與Willis的變異有關(guān)(OR=2.27，95%CI=1.53～3.38，P<0.000 1)[14]。一項比較有先兆偏頭痛患者、無先兆偏頭痛患者和對照受試者中Willis環(huán)不完整患病率的研究顯示，Willis環(huán)不完整在先兆偏頭痛患者中較對照組更常見，并與腦血流改變相關(guān)[15]。然而，目前關(guān)于偏頭痛患者中Willis變異的患病率是否增加的研究結(jié)果并不完全一致，需要更大的前瞻性試驗來確定變異的真實流行率及其病理學意義。

偏頭痛的病理機制尚不明確。PIETROBON等[16]應用單基因型小鼠模型提供了一個獨特的實驗系統(tǒng)，用于研究導致偏頭痛的原發(fā)性腦功能障礙的細胞和回路機制，支持偏頭痛是一種以特定神經(jīng)元回路中興奮性/抑制性平衡失調(diào)為特征的大腦疾病的觀點，特定回路[大腦皮質(zhì)和(或)其他大腦區(qū)域]功能的改變可能會誘發(fā)CSD和偏頭痛發(fā)作[16]。神經(jīng)生理學技術(shù)已被臨床證明對尋找偏頭痛先兆的病理生理學基礎(chǔ)有很大幫助，大多數(shù)電生理異常在有先兆的偏頭痛中比在無先兆的偏頭痛中出現(xiàn)得更頻繁且幅度更大[17]。所以Willis環(huán)變異的患者發(fā)生腦血流動力學改變，而腦缺血會增加 CSD 的易感性，這個過程在偏頭痛的發(fā)生中起著很關(guān)鍵的作用[18]。而且Willis環(huán)變異還會增加使偏頭痛誘發(fā)的大腦動脈緊張，因此 Willis環(huán)變異還可導致偏頭痛的進展加重。不完整的 Willis環(huán)也是偏頭痛的獨立危險因素。Willis環(huán)是顱內(nèi)動脈的一級側(cè)支循環(huán)，由ACoA、兩側(cè)ACA起始端、雙側(cè)ICA末端、兩側(cè)后交通動脈PCoA及雙側(cè)PCA-P1段組成。近年來越來越多有關(guān) Willis形態(tài)的研究提出，42% ～52% 的健康人有完整的 Willis環(huán)，也有研究提出 Willis 環(huán)完整僅占正常人的28.7%[19]。

不同研究中統(tǒng)計的Willis完整率不同，考慮與采用的評估方法、樣本量、樣本人群特點等多方面相關(guān)，但可以明確的是Willis患者變異率高且種類多，Willis環(huán)變異存在遺傳性，與Willis環(huán)形成相關(guān)的遺傳變異有待進一步研究[20]。有關(guān)Willis環(huán)變異與腦血管病的研究較多，不同Willis環(huán)類型對非心臟性卒中患者卒中嚴重程度和預后的影響不同，完整的Willis環(huán)是預后良好的獨立預測因子[21-24]，Willis環(huán)變異目前被認為可能是腦血管病的獨立危險因素。FURUICHI等[25]研究提示，Willis環(huán)變異可能自胚胎時期就已經(jīng)形成[25]。Willis環(huán)變異類型主要包括血管缺如和直徑變化，前循環(huán)常見血管變異為一側(cè)A1段缺如，另一側(cè) ACA-A1段供應雙側(cè)A2段，這也是 ACoA 處易產(chǎn)生囊性動脈瘤的原因。后循環(huán)常見血管變異為PCoA 一側(cè)或雙側(cè)缺如、纖細、部分或完全 FTP等[26]。

綜合以上研究分析顯示，將 Willis環(huán)變異作為偏頭痛的危險因素進行診斷分析，可能有助于偏頭痛的分類，有利于治療策略的選擇。目前，Willis環(huán)的變異對偏頭痛易感性的具體機制作用、不同類型Willis環(huán)變異與偏頭痛的相關(guān)性以及Willis環(huán)的變異是否與偏頭痛的腦缺血的風險相關(guān)等尚不完全明確，有待進一步更深的研究確定。