健脾止血湯聯合短程大劑量地塞米松對慢性原發免疫性血小板減少癥治療的臨床研究*

中國人民解放軍聯勤保障部隊第980醫院(原白求恩國際和平醫院)血液科

郭 曉 邢玉敏△ 李文靜 孫 宇 郭宏謀 王志偉 趙田華 王占波△△(石家莊 050082)

提要 目的：研究健脾止血湯聯合短程大劑量地塞米松治療慢性原發性免疫性血小板減少癥(ITP) 的臨床療效和安全性。方法：選取2017年8月至2019年8月我院收治的83例慢性ITP患者進行回顧性研究，按治療方法分為觀察組43例和對照組40例。對照組給短程大劑量地塞米松；觀察組在對照組用藥基礎上加用健脾止血湯，日1劑，分早晚餐前溫服。比較2組的有效率、復發率、血小板數量變化、達到有效療效的時間及不良反應發生情況；同時檢測各組治療前后T淋巴細胞亞群T免疫調節細胞[Treg(CD4+ CD25+ CD127- )]、T輔助細胞[Th(CD3+ CD4+)]、T殺傷細胞[Tc(CD3+ CD8+ )]；炎性細胞因子血清白介素-10(IL-10)、細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白-4(CTLA-4)、細胞轉化因子-β1(TGF-β1)、促血小板生成素(TPO)的表達。結果：觀察組治愈率、好轉率均較對照組明顯增高(P< 0.05)；觀察組復發率較對照組顯著降低(P<0.01)；2組治療后較治療前Treg(CD4+ CD25+ CD127- )、Th( CD3+ CD4+ )明顯升高，Tc(CD3+ CD8+ )明顯下降,IL-10、CTLA-4、TGF-β1、TPO表達均明顯升高。結論：健脾止血湯聯合短程大劑量地塞米松沖擊方案能在細胞及細胞因子水平調節肌體的免疫功能，糾正免疫功能紊亂，升高血小板，治療慢性ITP起效快，療效好，不良反應輕，患者耐受性好，復發率較低，為慢性ITP安全有效的治療方法。

原發性免疫性血小板減少癥(ITP) 是一種免疫性出血性疾病，臨床多以皮膚黏膜出血為主，重癥ITP患者臨床出血傾向多較明顯，易出現危及生命的內臟或顱內出血，且易復發，纏綿難愈，嚴重影響患者的生活質量。ITP屬于中醫“血證”范疇，其致病因素或因虛，或因熱，或因瘀，或因濕，或因風，或幾種病理因素相攜致病，大多數中醫學家認為ITP的發病機制為本虛標實、虛實夾雜，本虛主要是指脾腎虛，標實主要是指外感邪毒、瘀熱內結。我科應用具有健脾益腎、清熱止血作用的健脾止血湯聯合短程地塞米松沖擊治療慢性ITP獲得較好臨床療效。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2017年8月至2019年8月我院收治的慢性ITP患者83例進行回顧性研究，按治療方法分為觀察組和對照組。其中觀察組為43例，男性13例，女性30例；年齡16～76歲，病程3～197 d。對照組為40例，男性12例，女性28例；年齡18～78歲，病程1～202 d。2組具體情況詳見表1。

表12組患者的一般臨床資料

1.2 診斷標準 參照2016年版成人ITP診治中國專家共識。

1.3 納入標準 (1)符合ITP診斷標準；(2)伴有皮膚黏膜和/或內臟或顱內出血；(3)血小板計數<20×109/L；(4)肝、腎功能無明顯異常；(5)如果有治療史，只應用過糖皮質激素的；(6)16歲≤年齡≤80歲。

1.4 排除標準 (1)嚴重心、腦血管疾病；(2)既往有血栓性疾病史。

1.5 治療方案 對照組：給予短程大劑量地塞米松沖擊療法，具體為地塞米松40 mg 口服 1次/d，連用4 d。觀察組：在對照組用藥基礎上加用健脾止血湯，方藥為:黃芪30 g，當歸12 g，黨參15 g，白術10 g，黃精20 g，小薊15 g，白茅根、仙鶴草各25 g，黃芩、黃柏、甘草各10 g。諸藥物混勻并加水煎煮成200 mL/劑，1劑分為2袋，100 mL/袋(由我院中藥制劑中心統一配藥，統一煎煮，統一包裝)，早晚餐前各1袋溫服，連用2個月。2組患者血小板計數≤10×109/L和(或)出血傾向加重時，可給予輸注機采血小板支持治療。

1.6 觀察指標 治療前、后密切觀察患者臨床出血情況、不良反應；達到療效的時間；停藥1個月后患者復發情況；監測血小板計數、凝血五項、肝腎功能、血糖、血清酶學等指標；觀察治療前后T淋巴細胞亞群T免疫調節細胞[Treg( CD4+CD25+CD127-)]、T輔助細胞[Th(CD3+CD4+)]、T殺傷細胞[Tc( CD3+CD8+)]及炎性細胞因子血清白介素-10(IL-10)、細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白-4(CTLA-4)、細胞轉化因子-β1(TGF-β1)、促血小板生成素(TPO)的變化。

1.7 療效判定 參照2009年版《中醫病證診斷療效標準》及2016年版成人ITP診治中國專家共識制定。 ⑴治愈: 治療后無皮膚瘀斑、鼻衄、齒衄等出血癥狀；血小板計數≥100×109/L。⑵好轉: 治療后皮膚瘀斑、鼻衄、齒衄等明顯減輕；血小板計數≥30×109/L，并且至少比基礎血小板計數增加2倍。⑶無效: 皮膚瘀斑、鼻衄、齒衄等無明顯減輕，血小板計數<30×109/L或者血小板計數增加不到基礎值的2倍。⑷復發：治療有效后，又出現皮膚瘀斑、鼻衄、齒衄等出血癥狀加重；血小板計數降至<30×109/L 或者血小板計數降至不到基礎值的2倍(定義復發時至少檢測2次血小板計數，期間至少間隔1 d)。

1.8 治療相關的藥物不良反應 按照美國國立癌癥研究所通用不良反應事件的標準進行嚴重程度分級。

2 結果

2.1 臨床療效情況 觀察組治愈、總有效率均較對照組明顯增高(P<0.05)；無效率較對照組明顯降低，統計學分析差異均有顯著性(P<0.05)，停藥1個月后觀察組復發率較對照組明顯減低，2組比較差異有非常顯著性(P<0.01)。詳見表2。

表2 2組患者的臨床療效情況 (%)

2.2 2組患者的血小板數量變化、達到有效療效的治療時間情況 治療后觀察組血小板升高的中位數值明顯高于對照組，停藥1個月后觀察組血小板數值仍明顯高于對照組，且差異均有非常顯著性(P<0.01)；觀察組達到有效的中位天數較對照組明顯縮短，差異有顯著性(P<0.05)。詳見表3。

表32組患者的血小板數量變化、達到有效療效的治療時間情況

2.3 2組治療前后T淋巴細胞亞群的變化情況 T淋巴細胞亞群Treg( CD4+CD25+CD127-)、Th(CD3+CD4+)、Tc(CD3+CD8+) 觀察組與對照組在治療前和治療后比較，差異均無顯著性(P>0.05)；同組治療前后比較，2組治療后均較治療前Treg( CD4+CD25+CD127-)、Th(CD3+ CD4+)明顯升高，Tc( CD3+ CD8+)明顯下降，差異有顯著性(P<0.05)。詳見表4。

表42組治療前后T淋巴細胞亞群的變化

2.4 2組治療前后血清IL-10、CTLA-4、TGF-β1、TPO表達水平變化 觀察組與對照組在治療前及治療后血清IL-10、CTLA-4、TGF-β1表達水平比較差異均無顯著性(P>0.05)；TPO表達水平2組治療前比較，差異無顯著性(P>0.05)，治療后觀察組較對照組明顯升高，差異有非常顯著性(P<0.01)。 同組治療前后比較，各組治療后較治療前IL-10、CTLA-4、TGF-β1、TPO表達均明顯升高，并且差異具有顯著性(P<0.05)。詳見表5。

表52組治療前后血清IL-10、CTLA-4、TGF-β1、TPO的變化情況

2.5 不良反應 觀察組6例出現肌肉關節痠痛、乏力和頭暈，其中肌肉關節痠痛1級5例，2級1例；乏力為1級1例； 頭暈1級1例，均可自行緩解。1例出現轉氨酶輕度升高，經保肝治療恢復正常。血壓升高1例，血糖升高3例，經對癥治療正常。對照組2例出現肌1級肉關節痠痛；1例出現轉氨酶輕度升高，1例輕度凝血酶原時間輕度延長，未經特殊治療停藥2周后回復正常，血壓升高2例，血糖升高5例，經對癥治療正常。2組均未見嚴重不良反應。經統計學處理，2組不良反應發生率差異無顯著性(P>0.05)。詳見表6。

表62組不良反應比較 (例)

3 討論

西醫認為ITP是一種自身免疫性疾病，發病機制主要是單核-巨嗜細胞系統抗血小板自身抗體加速血小板破壞，導致血小板數量減少。糖皮激素是傳統的首選治療方法，主要是抑制血小板破壞和抗體生成。近年研究發現有關ITP發病機制除自身抗體介導的血小板過度破壞外，細胞毒性T細胞也可直接破壞血小板并可同時損傷患者巨核細胞，導致巨核細胞數量和質量異常或抑制巨核細胞釋放血小板，造成ITP患者血小板生成不足。[1-3]Mashhadi MA等研究顯示大劑量地塞米松比常規劑量潑尼松起效更快，不良反應發生率更低，且總有效率及完全反應率更高，[4]目前大多數中醫學家認為ITP的發病機制為本虛標實、虛實夾雜。本虛主要是指脾腎虛，標實主要是指外感邪毒、瘀熱內結。治以健脾益腎、清熱止血為大法。[5-12]本研究應用具有健脾益腎、清熱止血作用的健脾止血湯聯合大劑量短程地塞米松沖擊治療ITP，短程大劑量地塞米松沖擊治療起效快、副作用小；健脾止血湯藥效持久、復發減少。二者聯合可以揚長避短、提高療效。健脾止血湯由黃芪、當歸、 黨參、白術、黃精、小薊、白茅根、仙鶴草、黃芩、黃柏、甘草組成，方中黃芪益氣，當歸補血，兩者共為君藥，既能生血又能攝血；黨參、白術、黃精則為臣藥，有健脾益腎之效，加強黃芪益氣功效，其中黨參和白術除了補氣健脾，還能加強脾胃運化，使后天之本功效大增；小薊、白茅根、仙鶴草、黃芩、黃柏則為佐藥，起止血、清熱瀉火之效；甘草則調和諸藥。諸藥合用，共奏健脾益氣、生血止血之功效。 現代中藥藥理研究顯示黃芪與當歸用量比為2.5∶1 時能升高血小板計數[13]、增強肌體免疫等作用，黃芪含有的黃芪甲甙能減輕炎癥導致的血管通透性的程度，減低出血風險，白術能加強人體免疫、抗炎的作用。[14]結果顯示，觀察組43例患者，治療后的治愈率47.4%，總有效率81.8%，停藥后復發率24.7%；對照組40例患者，治療后的治愈率25.3% ，總有效率為65.0%，復發率53.1%。觀察組治愈率、總有效率均較對照組明顯增高，復發率較對照組明顯下降。觀察組達到有效中位時間較對照組明顯縮短，提示應用短程地塞米松沖擊聯合健脾止血湯治療慢性ITP患者起效快，有效率高且持久，對幫助慢性ITP患者順利度過嚴重出血的危險期、減低慢性ITP的死亡率起到了積極作用。劉玉潔等應用益氣健脾法與糖皮質激素聯合治療原發性免疫性血小板減少癥也取得了較好的臨床療效，與本研究結果一致。[15]

本研究結果顯示：觀察組和對照組治療前后分別比較，各組治療后較治療前Treg(CD4+CD25+CD127-)、Th( CD3+CD4+)明顯升高，Tc(CD3+CD8+)明顯下降,IL-10、CTLA-4、TGF-β1、TPO表達均明顯升高，說明大劑量地塞米松短程沖擊治療能糾正T淋巴細胞比例失衡導致的免疫功能紊亂，與國內外相關研究一致。但2組治療后比較T淋巴細胞亞群的變化無明顯差異，說明健脾止血湯對上述T淋巴細胞亞群的作用不明顯。IL-10、CTLA-4、TGF-β1、TPO是肌體內常見的免疫負性調節因子，上述細胞因子表達水平明顯降低提示自身反應性細胞活化過度，而表達水平明顯升高則提示可能存在免疫耐受現象。[16]本研究結果顯示， 同組治療前后比較，各組治療后較治療前IL-10、CTLA-4、TGF-β1、TPO表達均明顯升高；IL-10、CTLA-4、TGF-β1、TPO表達水平2組治療前差異無顯著性(P>0.05)，治療后治療組較對照明顯升高。提示短程地塞米松沖擊聯合健脾止血湯本方案能在細胞及細胞因子水平調節肌體的免疫功能，糾正免疫功能紊亂，且健脾止血湯作用機制可能是在細胞因子層面發揮調節免疫的作用，并能提高血清TPO的水平，從而取得升高血小板的療效。

ITP患者多數對糖皮質激素呈現依賴性，停藥后容易復發，血小板迅速下降，僅部分患者維持一定時間的治療反應。[17]本研究應用短程地塞米松沖擊聯合健脾止血湯治療慢性ITP，避免了長期應用糖皮質激素的不良反應，停藥1個月后，觀察組血小板數值明顯高于對照組，觀察組復發率較對照組明顯降低，療效更持久，更具治療優勢。提高了患者的生活質量。

總之，應用健脾止血湯聯合短程地塞米松沖擊治療慢性ITP起效快，有效率高，患者耐受性良好，復發率較低，為治療慢性ITP患者的安全可行的有效方法。