中醫藥治療不穩定型心絞痛臨床研究指標分析*

王可儀，金鑫瑤，王虎城，張明妍，李 楠，龐穩泰，王 輝，張俊華

（天津中醫藥大學循證醫學中心，天津 301617）

缺血性心臟病目前是全球最大的致死原因之一[1]，給國家和社會帶來巨大的損失和負擔[2]。急性冠脈綜合征（ACS）是指冠狀動脈內動脈的粥樣硬化斑塊破裂或糜爛繼發新鮮血栓形成所導致的心臟急性綜合征[3]，如果血栓量不足以阻塞動脈或僅暫時阻塞，則血液供應不足程度較輕或為間歇性。當存在心肌缺血，但無實際心肌壞死（血清肌鈣蛋白水平）的證據時，即為不穩定型心絞痛（UA）[4]。如果不及時治療，則預后差，病死率高[5]。

目前針對不穩定型心絞痛的常規西藥治療包括抗心肌缺血治療、抗血小板治療、抗血栓治療和調脂治療等。但西藥常引發頭痛、肝功能損傷、胃腸道反應等不良反應[6-9]。中藥配合西藥治療不穩定型心絞痛有一定的優勢，在臨床應用日益廣泛[10]。

目前，為證實中醫藥治療不穩定型心絞痛的有效性和安全性，開展了一系列臨床隨機對照試驗（RCT）。這些臨床試驗大多缺少嚴謹，規范的研究設計，隨機方法，盲法的使用不恰當，多為小樣本，單中心的試驗，文獻質量較低。試驗多選擇中間指標，缺少遠期指標，缺少具有中醫藥特色的結局指標，許多研究采用了自擬結局指標[11-13]。只有部分研究采用了指南推薦的結局指標如左心室射血分數（LVEF），國際標準化比率（INR）等[14]。

前期研究發現，中醫藥臨床研究采用的評價指標存在不規范，不一致，不合理等問題[15]，中醫藥治療不穩定型心絞痛的結局指標情況如何，尚缺乏相關研究分析。本研究對中醫藥治療不穩定型心絞痛RCT進行抽樣分析，通過系統的總結，為同類臨床研究設計提供參考，同時找出存在的問題，為構建中醫藥治療不穩定型心絞痛核心指標集奠定基礎。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 納入標準 1）研究類型：RCT。2）研究對象：符合不穩定型心絞痛診斷的患者。3）干預措施：中成藥（口服藥物、注射劑）、湯劑（經方、時方、自擬方）等中醫藥相關療法。對照措施不做限制。4）結局指標：不做限制。

1.1.2 排除標準 1）針灸、穴位貼敷、推拿等療法。2）論文摘要、會議論文、學位論文和重復發表的研究。

1.2 文獻檢索 計算機檢索中國期刊全文數據庫（CNKI）、萬方數據庫（WanFang Data）、中國生物醫學文獻數據庫（SinoMed）、PubMed、Cochrane Library、Web of Science和Embase數據庫。檢索時間限定為2018年1月1日——12月31日。

檢索式以CNKI為例：（SU＝“不穩定型心絞痛”OR SU＝“不穩定性心絞痛”OR SU＝“不穩定心絞痛”OR SU＝“急性冠狀動脈功能不全”OR SU＝“冠心病不穩定型心絞痛”）AND（SU＝“中醫藥”OR SU＝“中藥”）AND FT ＝“隨機”。

1.3 文獻篩選與資料提取 由兩位研究者嚴格按照納入排除標準獨立篩選文獻、提取資料，并交叉核對，如有分歧，經討論解決或咨詢第三方協商解決。提取的信息包括：1）標題、第一作者、發表雜志、作者單位等。2）研究的特征：例數、病程、中醫證型等。3）干預措施：藥物名稱、療程等。4）結局指標名稱、測量方法、測量時點。

2 結果

初檢共獲得1 351篇文獻，根據納入和排除標準，共納入90篇RCT，全部為中文文獻。見圖1。

2.1 樣本量 90個RCT中共納入9 778例患者，單個文獻納入最大樣本量為260例，最小樣本量為36例，平均每個RCT的樣本量為109例。

2.2 病程 90個RCT中，共有52個RCT報告了病程（52/90，58%），病程最長為10年，最短為0.9個月。

2.3 中醫證型 共有17個RCT報告了中醫證型（17/90，19%），分別為：心脈瘀阻、氣虛血瘀、痰熱互結、陽虛瘀阻、脾腎陽虛、氣滯血瘀、心氣虛、痰濁血瘀、氣陰兩虛、氣陰兩虛血瘀、痰濁痹阻、陰虛血瘀12個中醫證型。

2.4 干預措施 干預措施為中成藥和湯藥，其中53個RCT使用了中成藥（53/90，58.9%），包括注射劑27個（27/53，51%），口服中成藥26個（26/53，49%）；37個 RCT使用了湯劑（37/90，41.1%），其中自擬方18個（18/37，48.6%）。

2.5 療程 共有78個RCT報告了療程，療程最短為10 d，最長為3個月。療程在15 d及以下的研究29個，占37.2%；16～30 d的 37個，占比 47.4%；31～60 d的研究10個，占比12.8%；61～90 d的研究2個，占比2.6%。

2.6 結局指標 90個研究共納入119個結局指標，單個研究結局指標最少為1個，最多為16個，平均單個研究使用結局指標數為4個。

2.6.1 指標域 將提取的指標名稱做規范化、統一化處理，進行歸類和分化：1）將整體的指標分化為具體的檢查項目，如血脂，分化為三酰甘油（TG）、膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C），高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）。這是因為不同的研究雖然同時報告了血脂這一結局指標，但對血脂的檢測項目并不一致。2）根據原文，在不改變指標含義的同時，對指標名稱進行規范表述和歸類。如總有效率，研究中有臨床療效、治療總有效率、臨床效果、治療效果等多種表達方式，統一將其規范為總有效率。這是因為這些結局指標都按照痊愈、有效、無效來計算有效率。

在按照上述方式對指標進行規范后，將指標按照功能屬性分為：中醫癥狀/證候、癥狀體征、理化檢查、生活質量、遠期預后、經濟學評估和安全性事件7個域進行統計。見圖2。

2.6.2 指標頻次 排位前15的結局指標分別為總有效率、心絞痛持續時間、心絞痛發作次數、不良反應、心電圖療效、中醫癥狀積分、LDL-C、TC、TG、血漿黏度、HDL-C、測量時點、超敏C反應蛋白（hs-CRP）、LVEF、纖維蛋白原、硝酸甘油用量。有76個研究選擇總有效率作為結局指標，且有4個研究僅選擇了總有效率作為結局指標，見表1。

表1 使用率排前15位的結局指標Tab.1 Top 15 outcome measures for utilization 次（%）

2.7 指標組合使用情況 在結局指標選擇時，有26個研究同時使用心絞痛持續時間、心絞痛發作次數兩個指標。20個研究同時使用總有效率、心絞痛持續時間、心絞痛發作次數3個指標。有5個研究同時使用總有效率、心絞痛持續時間、心絞痛發作次數、不良反應4個指標，見表2。

2.8 測量時點 排除安全性事件指標域中不良反應這個結局指標，頻次排位前5的結局指標測量時點如下：1）總有效率：76個研究選取總有效率作為結局指標，63個研究報告了共9個測量時點，時間范圍10～90 d。13個研究未報告測量時點。2）心絞痛持續時間：29個研究選取心絞痛持續時間作為結局指標，23個研究報告了7個測量時點，時間范圍10 d～6周。6個研究未報告測量時點。3）心絞痛發作次數：30個研究選取心絞痛發作次數作為結局指標，25個研究報告了9個測量時點，時間范圍從10 d～8周。5個研究未報告測量時點。4）心電圖療效：20個研究全部報告了測量時點，測量時點共7個，時間范圍15～90 d。5）中醫癥狀積分：14個研究選取中醫癥狀積分做為結局指標，10個研究報告了5個測量時點，時間范圍14 d～8周。4個研究未報告測量時點，見表3。

表2 指標組合使用情況Tab.2 Indicator combination usage 次（%）

表3 頻次排列前5的指標測量時間點統計Tab3 Top 5 indicators of frequency ranking measured at time points 次（%）

3 討論

基于已發表的90篇中藥治療不穩定型心絞痛的RCT，本次研究初步統計了各個RCT所采用的所有結局指標及其使用頻次，多個指標組合使用以及指標測量時點等情況。發現指標的選擇和使用存在離散度高，隨意性大，一致性差；指標命名不規范；研究多為短期試驗，多采用中間指標作為結局指標，缺乏遠期指標和中醫藥特色指標，具體如下：

1）指標選擇差異性較大，組合使用隨意性大。納入的90篇文獻中，使用的指標個數達119個，單個文獻中使用的指標數最少為1個，最多為16個。不同研究間同時使用的指標區別較大，同時使用2個，3個或多個指標的情況類型較多，表明對同一疾病應選擇的結局指標沒有達成共識。2）指標表達不規范。例如，總有效率在各研究中有臨床療效，臨床癥狀，臨床治療有效率等多種表述。3）指標缺乏規范的測評標準。例如：文獻中最廣泛使用的總有效率指標，即總有效率，沒有統一規范的計算標準，大多為自擬標準。有些研究也未說明用哪項癥狀，體征或者實驗室指標進行計算。4）指標測量時點差異大。例如，30個研究采用了心絞痛發作次數作為結局指標，有9個不同的測量時點，涉及療程從10 d到2個月，跨度較大。這表明對同一個指標起作用的時點有不同的認識。5）采用自擬結局指標。多個研究在選擇結局指標時采用了自擬指標，但對該類指標的測評標準沒有進行描述。6）缺乏中醫藥特色。絕大部分研究采用中間指標，缺乏重大終點事件指標，而且對中醫證候/癥狀，生活質量，遠期預后等能夠體現中醫藥特色的結局指標選擇較少。

由于本次研究只采用了2018年所發表的RCT，樣本量相對較小，涉及研究類型相對單一，因此樣本的代表性存在一定的局限。下一步將擴大納入不同年份發表的文獻，同時對注冊臨床試驗方案中采用的指標進行分析。

中醫藥診療的臨床試驗指標存在較多的問題，影響臨床研究的質量和結果的價值。因此，需要加快研制不穩定型心絞痛的核心指標集。原始研究在報告結果時選取恰當的結局指標，也將對二次研究進行合并計算產生便利，減少研究浪費，提高中醫藥臨床研究的質量。