基于現代醫學診療模式的非小細胞肺癌中醫證型梳理與淺析

王 寅，吳朝旭，王 玥，栗梟杰，侯 麗

（北京中醫藥大學東直門醫院血液腫瘤科，北京 100700）

肺癌是中國常見的癌癥之一，2012年中國腫瘤登記數據和國際癌癥研究中心GLOBOCAN2012相關數據對比分析后發現，中國肺癌的發病率及病死率均高于世界水平[1]。全國腫瘤登記中心收集的惡性腫瘤數據分析顯示2013年及2014年中國腫瘤發病率及病死率首位是肺癌，且2014年較2013年發病人數增長4.8萬人，死亡人數增加3.5萬人[2-3]。非小細胞肺癌是原發性肺癌中常見的病理類型，西醫在治療非小細胞肺癌方面已經有了顯著的成效，從放化療、靶向治療，到目前免疫治療的興起，綜合治療方案日趨完善，患者的生存期明顯延長。較多的臨床數據表明，采用中西醫結合的綜合治療方案具有減輕毒副作用、改善生活質量、延長生存期等優勢。

在非小細胞肺癌的中西醫綜合治療方案中，西醫通過患者的病理分型、TNM分期、基因突變等分子生物學結論分析后確定針對性的綜合治療方案。中醫在古代無肺癌這一病名，但因臨床上表現為咳嗽、咳痰、胸痛、喘憋等癥狀，故早期醫家將肺癌歸于中醫病名中“肺積”“咳嗽”“息賁”“喘息”“胸痛”“痰飲”等，隨著中醫對肺癌認識加深，在《中醫內科學》中將辨病位在肺時的“癌病”定義為“肺癌”。《黃帝內經》云“邪之所湊，其氣必虛”，“正氣存內，邪不可干”，故中醫認為正氣與邪氣是發病的重要因素。正氣方面，氣血不和、陰陽不調為肺癌發病關鍵所在[4-5]；邪實方面多為血瘀、痰凝、毒聚[6]。中醫在運用“天人合一”“整體觀”的理念基礎上結合患者的癥狀、舌脈辨證論治。在當前中國中西醫結合的綜合治療方案背景下，為更好地發揮中西醫結合優勢，積極探索非小細胞肺癌患者現代診療模式下的中醫證型規律成為必然趨勢，對更好地開展中西醫結合治療具有重要意義。

1 基于西醫診斷的中醫證型研究

非小細胞肺癌西醫診斷中，病理類型、TNM分期以及相關基因突變是重要組成部分，故基于這3種關鍵因素，有必要梳理相應的中醫證型研究。

1.1 病理類型與中醫證型研究 腫瘤病理是判斷細胞組織來源及侵襲轉移能力的重要指標，對指導治療具有重要意義。在非小細胞肺癌中最常見病理類型為鱗癌和腺癌，分化較好的鱗癌可表現角化珠形成、細胞間橋等特征，腺癌則表現為細胞大、核漿比值高、嗜酸性核仁、胞漿內空泡等特點，因其在鏡下表現特征不同，故中醫證型也相應具有不同特點。

李本達[7]在100例中晚期非小細胞肺癌中發現，鱗癌以氣虛痰熱為主，腺癌以氣虛血瘀型居多。徐曉翌等[8]通過分析96例非小細胞肺癌患者后發現腺癌以寒濕、虛證為主，鱗癌以氣陰兩虛、痰熱為主。于維霞等[9]通過對109例肺癌患者分析后發現鱗癌以氣陰兩虛證多見，腺癌以氣虛痰濕證多見。胡小梅等[10]對于中晚期非小細胞肺癌患者研究發現，腺癌及鱗癌患者都以氣虛、血瘀證型為主，氣虛中尤以肺、脾氣虛證最多。也有研究顯示，病理類型與中醫證型無顯著相關性[11]。

1.2 TNM分期與中醫證型研究 TNM分期系統是目前國際上最為通用的腫瘤分期系統，T指腫瘤原發灶情況，N指區域淋巴結受累情況，M指轉移情況，通過TNM分期明確患者疾病處于早、中、晚的狀態。

鮑建敏[12]觀察113例非小細胞肺癌中醫辨證分型與臨床分期之間的關系，結果顯示Ⅰ、Ⅱ期肺癌中醫證型以脾虛痰濕型為主，Ⅲ期肺癌以陰虛內熱和氣陰兩虛為主，Ⅳ期以氣陰兩虛為主。周舟等[11]觀察100例非小細胞肺癌術后中醫證型與腫瘤分期之間關系，結果顯示ⅠA期、ⅡA期以脾肺氣虛和氣陰兩虛為主，IB期、ⅡB期、ⅢA期與脾肺氣虛及痰濕瘀阻為主。周建龍[13]等分析了383例非小細胞肺癌患者發現，Ⅰ期中以氣滯血瘀型為主，其次是氣虛血瘀型和痰濕阻肺型；Ⅱ期肺癌證型也以氣滯血瘀型為主，其次是氣虛血瘀型；Ⅲ期肺癌證型以氣陰兩虛型為主，其次是脾肺氣虛型；Ⅳ期以氣陰兩虛型為主，其次是脾肺氣虛型。陳永[14]發現非小細胞肺癌患者氣滯血瘀型主要發生在Ⅰ期、Ⅱ期患者，Ⅲ期、Ⅳ期肺癌以陰虛內熱和陰陽兩虛型居多。

1.3 基因突變與中醫證型研究 基因突變是指基因組DNA分子發生變異現象，相關基因突變累積成為誘發腫瘤發生的重要因素，在非小細胞肺癌中可見EGFR突變、KRAS突變、ALK重排、ROS1融合、MET擴增、RET突變、BRAF-V600E突變等，其中以EGFR突變最為常見。

王君[15]入組240例肺腺癌患者觀察其EGFR、KRAS、EML4-ALK基因突變與中醫證型的關系，結果顯示EGFR基因突變下肺腺癌中醫證型以氣陰兩虛型為主，且主要見于Ⅲ、Ⅳ期患者，EML4-ALK突變和KRAS突變下的中醫證型比較差異無統計學意義。徐曉翌等[8]分析96例非小細胞肺癌患者發現EGFR陽性的患者以寒濕型為主，其次為氣陰兩虛、氣滯血瘀、痰熱型。張配配[16]分析120例非小細胞肺癌患者后發現，EGFR基因突變下中醫證型多表現為虛實夾雜證，其次為虛證、實證，而EML4-ALK突變下非小細胞肺癌患者不同中醫證型之間比較差異無統計學意義。

在原發性肺癌當中，患者的總體中醫證型分虛實兩證，虛證多表現為氣虛、陰虛證，實證多見于血瘀、痰濕、痰熱證[17-18]。從以上分析可看出，在病理類型方面，更多的結果顯示腺癌以氣虛痰濕血瘀為主，鱗癌以氣陰兩虛痰熱為主；在臨床分型方面，早期肺癌患者多以肺脾氣虛、痰濕血瘀為主，而晚期患者以氣陰兩虛、陰虛內熱為主；在基因突變方面，多數證型研究以EGFR突變為主，多見氣陰兩虛、虛實夾雜型，其余如KRAS、ALK突變未見大量的臨床研究。

2 基于西醫治療的中醫證型研究

西醫治療包括手術、化療、放療、靶向、免疫等，在特定的時間段內給予患者上述治療手段的過程中患者的中醫證型也隨之發生演變，因此有必要探討不同治療方案對中醫證型的影響規律從而更好的指導臨床治療。

2.1 手術前后中醫證型研究 中醫學認為，患者在手術治療后易耗氣傷血，故而氣滯、血瘀、痰濕等情況較易出現，中醫旨在調理患者氣血，改善患者術后癥狀以及促進術后恢復[19]。研究表明，非小細胞肺癌患者在手術后聯合中醫治療，可達到改善癥狀、提高生活質量、延長生存期及預防復發轉移等作用[20]。

姚逸臨[21]將144例Ⅰ～ⅢA期非小細胞肺癌術后患者分為肺脾氣虛、陰虛內熱、氣陰兩虛、陰陽兩虛型，結果顯示術后患者以肺脾氣虛最多。黎敬波[22]采用前瞻和回顧相結合的方法對104例非小細胞肺癌患者手術前后的中醫證型進行對比，結果顯示術前氣虛痰濕證最多，其次為氣虛痰熱、痰熱氣滯血瘀證，最后為氣陰兩虛及陽虛痰濕證，而術后患者中，氣虛痰濕、氣陰兩虛、陽虛痰濕增多，以氣虛痰濕最為明顯，而氣虛痰熱、痰熱氣滯血瘀、陰虛痰熱證減少。

此外，在微創治療手段領域，孫韜[23]觀察54例非小細胞肺癌患者氬氦刀治療前后中醫證型變化，結果顯示手術后2周較手術前痰證、虛證明顯減少，血瘀證無明顯差異，術后仍存在痰濕、血瘀、氣虛證型。

由此可見，常規手術與氬氦刀對于非小細胞肺癌患者術后證型影響不同，常規手術后氣虛痰濕證增多，而氬氦刀術后減少。

2.2 化療前后中醫證型研究 化療是主要的治療手段，相關研究顯示，晚期非小細胞肺癌患者以鉑類為基礎的兩藥化療方案總體生存期為8～10個月[24-25]。化療對全身臟器予以不同程度的損害，中醫認為化療藥物為“藥毒”，相關研究顯示中醫藥可減輕化療相關的骨髓抑制、消化道反應等不良反應，提高患者的生活質量[26]。

李本達[7]選取100例使用NP、TP、GP化療方案的非小細胞肺癌患者，觀察其治療前后中醫證型的變化，結果顯示化療前患者以氣虛痰熱、氣虛血瘀證為多；化療后氣虛痰熱、氣陰兩虛減少，氣虛血瘀型、氣滯血瘀型增多。呂振選[27]選取112例非小細胞肺腺癌患者行PP方案化療后的中醫證型變化對比，結果顯示化療后8 d肺脾氣虛、脾虛痰濕證減少，氣陰兩虛、氣滯血瘀證增多。張明萍[28]觀察68例非小細胞肺癌患者使用NP、TP、GP化療方案前后中醫證型變化，結果顯示化療前的證型以氣滯血瘀證為主，化療后以氣陰兩虛證、氣虛痰濕證為主。

非小細胞肺癌患者化療后氣陰兩虛、氣滯血瘀、痰濕證增多，表明化療可耗氣傷陰，加重血瘀、痰濕狀態。

2.3 放療前后中醫證型研究 放療通過高劑量射線照射癌變的腫瘤，導致癌細胞的結構及活性改變，從而抑制其生長和轉移，但與此同時也有殺死正常細胞、降低機體免疫功能等副作用，臨床常見放射性肺炎、放射性食管炎及骨髓抑制。臨床研究表明，中醫藥聯合放療治療非小細胞肺癌患者，在增加放療療效同時，可改善患者的生活質量，減少放射性肺炎、放射性食管炎和骨髓抑制的發生[29]。

在中醫認識當中“肺為華蓋，喜潤惡燥”，而放射線是一種熱毒燥邪，其對機體的損傷符合熱邪致病的特點[30]，胸部放療的患者多表現為口干喜飲、小便黃赤等癥狀外，故而放療的患者多表現為氣陰兩傷型。姚逸臨[31]觀察60例ⅢA期非小細胞肺癌術后放療患者益氣養陰方對其放射性肺炎及肺功能的影響，結果顯示益氣養陰方可改善術后放療患者的肺功能，減少放射性肺炎的發生。朱誠吉[32]觀察放療聯合益氣養陰法對56例晚期非小細胞肺癌老年生活質量及免疫功能的影響，結果顯示益氣養陰法可增強老年患者的機體免疫功能，改善患者臨床癥狀，提高患者生存質量。

2.4 針對EGFR突變靶向治療前后中醫證型研究靶向治療，是在細胞分子水平上，針對已經明確的致癌位點設計相應的治療藥物，該藥物進入體內會特異地選擇并結合致癌位點，使腫瘤細胞特異性死亡而減少正常組織細胞損傷，正因為是針對選擇的特異性靶點，故患者全身癥狀較輕，相比于化療而言其骨髓抑制、消化道反應等副作用大大減少，提高了患者的生活質量。相關研究表明，酪氨酸激酶抑制劑（TKI）的代表藥物吉非替尼相比于標準一線化療紫杉醇加卡鉑方案可以獲得30.5個月的中位總生存期[33]，而中醫藥聯合酪氨酸激酶抑制劑可起到減毒、增效、防止耐藥等作用[34]。

許海柱[35]觀察506例使用EGFR-TKI治療后的非小細胞肺癌患者中醫證型，結果顯示中醫證型主要為肺陰虧虛證、氣陰兩虛證、肺脾氣虛證。孫建立[36]觀察89例非小細胞肺癌患者服用吉非替尼前后中醫證型變化，結果顯示靶向治療前以氣陰兩虛、陰虛內熱、脾虛痰濕為主，口服吉非替尼后脾虛痰濕減少，氣陰兩虛、陰虛內熱增多，并出現陰陽兩虛。王蒙[37]回顧性分析92例非小細胞肺癌患者靶向治療后中醫證型，結果顯示治療后以氣陰兩虛、陰虛內熱、脾虛痰濕、陰陽兩虛為主要證型，并以陰虛內熱、氣陰兩虛為多見。

EGFR-TKI相關藥物有良好的治療效果同時，也有皮疹、皮膚瘙癢、腹瀉及易耐藥等不良反應發生。在EGFRIs（表皮生長因子受體抑制劑）相關皮疹方面，目前認為，其皮膚毒性的主要靶標是皮膚中的角質形成細胞，因皮膚細胞EGFR被抑制導致角質細胞（KC）生長和分化不良，細胞核相關抗原下調，進一步引起炎癥細胞釋放炎癥因子，從而引起角質細胞的凋亡和組織損傷[38]。戚益銘[39]通過相關文獻分析后發現，EGFR-TKI相關皮疹的證型可分為風熱型、濕熱型、血熱型、胃熱型、熱盛傷陰型、血虛型、腎虛型、陰虛型、氣陰虛型、脾腎陽虛型10類，并以風熱型、濕熱型、血熱型為多見，治療多以清熱疏風為主，隨證輔以補益氣陰、涼血解毒、利水滲濕為主。中藥可明顯緩解EGFRIs相關皮疹，在改善患者生活質量同時，不影響EGFRIs抗腫瘤療效[40]。

由此可見，非小細胞肺癌患者針對EGFR突變的靶向治療后氣陰兩虛、陰虛內熱證增多，表明靶向治療同化療相似，也可造成耗氣傷陰的表現，但無痰濕、血瘀等證型。

3 總結及展望

氣虛、陰虛、血瘀、痰濕、痰熱證為非小細胞肺癌患者常見證型，但因單純某種西醫治療干預后患者證型發生偏向，其中常規手術術后氣虛痰濕證增多，化療后患者氣陰兩虛、氣滯血瘀、痰濕證增多，放療后以氣陰兩傷為主，針對EGFR突變的靶向治療后氣陰兩虛、陰虛內熱證增多。由此可見，術后及化療后的患者實證增多，而放療及靶向對于患者的陰液損耗更重。中西醫結合的綜合治療模式為當前非小細胞肺癌患者主要治療模式，從以上總結可以看出，單一的西醫干預手段會導致中醫證型出現傾向性改變，而當前非小細胞肺癌患者的治療往往會結合手術、化療、放療、靶向甚至新興免疫檢查點抑制劑等多種甚至多線治療手段，因此，綜合治療方案將會使非小細胞肺癌患者中醫證型更加復雜。

除在手術、放療、化療、靶向干預下可探討患者的中醫證型外，為配合西醫治療手段使得更多患者受益，故在進一步中醫臨床證型的研究中，有必要在辨病、辨證的“整體觀”基礎上探討患者體質、體能在綜合治療下中醫證型對于指導患者預后或生存期的規律。

2018年6月中國批準免疫檢查點抑制劑Nivolumab上市，中國開始了免疫治療新紀年，更多的綜合治療方案進一步改善肺癌患者的生存。PD-1為T細胞表面的一種免疫抑制跨膜蛋白，當與腫瘤細胞表面PD-L1結合時會抑制T細胞的活化及細胞因子的生成，使得腫瘤細胞發生免疫逃逸，因此免疫檢查點抑制劑將阻斷這條通路的結合從而增強T細胞對腫瘤的識別和殺傷，延長患者的生存時間。在患者使用此藥獲益的同時，也有免疫相關不良事件（irAE）的發生，如腹瀉、結腸炎、胰腺炎、神經不良反應等。中醫藥在減輕毒副作用、提高生活質量、延長生存期方面所發揮的作用已成為共識，但目前中醫藥能否在聯合免疫檢查點抑制劑下繼續發揮以及如何發揮其治療特色日益成為新的研究領域，因此，1）有必要探討免疫檢查點抑制劑以及聯合其他治療手段對于非小細胞肺癌患者中醫證型的影響規律；2）探討irAE相關中醫證型及人群特征，以此更好地指導非小細胞肺癌患者的綜合治療，使更多患者受益。