重癥顱腦損傷病人血糖波動對炎癥指標和繼發性肺炎的影響

陳萬，陳春霞，藍勝勇，呂立文，唐宇濤，朱良峰

繼發性肺炎是重癥顱腦損傷病人嚴重并發癥之一，是影響病人預后的關鍵影響因素［1-2］。已有研究認為，創傷后肺損傷與顱腦損傷后神經內分泌系統異常激活導致的血糖代謝紊亂密切相關［3-5］。臨床上通過強化血糖控制方案治療，極大改善了重癥顱腦損傷病人預后。近年有研究指出，血糖波動幅度較應激性高血糖更容易引起氧化應激反應、活化炎性因子釋放導致多器官功能損害［6-7］。既往對重癥顱腦損傷病人血糖波動、炎癥指標與繼發性肺炎的影響未見系統報道。本研究通過監測重癥顱腦損傷病人血糖指標與肺炎相關炎癥指標變化以及記錄肺炎發生情況，探討血糖波動指標與炎癥指標、繼發性肺炎的關系，為顱腦創傷急性期血糖調整的治療策略提供理論依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2015年10月至2017年12月在廣西壯族自治區人民醫院急診重癥醫學科經主治水平以上醫生首次診斷為發病≤24 h的重癥顱腦損傷病人47例為研究對象，格拉斯哥昏迷分級法（Glasgowcoma Slale，GCS）≤8分。47例病人中，男性34例，女性 13例，年齡范圍19～70歲，年齡（46.87±14.67）歲。損傷類型：12例為顱骨骨折合并硬膜外血腫，15例為腦挫裂傷合并硬膜下血腫，11例為顱內多發血腫，9例為顱內血腫合并腦干損傷。根據病人入院7天內是否出現繼發性肺炎分為感染組及非感染組。

1.2 納入標準及排除標準納入標準：（1）發病時間≤24 h；（2）經我院查顱腦CT示重癥顱腦損傷；（3）GCS評分范圍3～8分。排除標準：（1）既往合并肺、心、腦、甲狀腺、血液系統慢性炎癥性及任何部位腫瘤性疾病；既往顱腦損傷病史；（2）近2 周有感染性疾病者；（3）入院24 h 內診斷腦死亡者。本研究得到醫院倫理委員會批準（批文號：KY-GKG-2015-72號），病人或近親屬對研究方案簽署知情同意書。

1.3 血糖監測與調控每例重癥顱腦損傷病人采用統一的強化血糖控制方案（Portland 方案）［6］，將50 U普通胰島素加入50 mL 0.9%氯化鈉注射液，通過微量泵靜脈泵入控制血糖，每1～2小時測定末梢血糖1次，血糖控制目標為空腹血糖6.0～8.0 mmol/L，根據測定結果調整胰島素用量（泵入速度）。

1.4 觀察指標記錄每例病人性別、年齡、急性生理與慢性健康評分Ⅱ（APACHEⅡ）評分、住ICU 時間、全身性感染相關性器官功能衰竭評分（SOFA 評分）、激素使用比例、血清白細胞介素6（IL-6）、C-反應蛋白（CRP）及降鈣素原（PCT）水平。同時記錄入ICU 72 h 內的血糖值，包括初始血糖值（GluAdm）、低血糖（血糖低于3.3 mmol/L）發生情況、血糖平均值（GluMean）、最低血糖值（GluMin）、最高血糖值（GluMax）。統計各種反映血糖波動的指標，包括血糖標準差（GluSD）；最大血糖波動幅度（LAGE）：72 h內最高和最低血糖值之差；平均血糖波動幅度（MAGE）：通過篩選72 h波動幅度大于1個GluSD的血糖波動，根據第1 個有效波動的方向統計血糖波動幅度，MAGE為所有血糖波動幅度的平均值；血糖不穩定指數（GLI）：計算公式為GLI＝∑（△Glu2/△h）/d，即兩次血糖差值的平方除以間隔時間（h），得數的總和除以天數（d）。

1.5 統計學方法應用SPSS 16.0統計學軟件對數據進行統計分析。計量數據資料以±s表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗。計數資料以例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。影響因素分析為二分類logistic回歸分析。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 感染組與非感染組病人一般臨床資料比較感染組與非感染組入院時性別、年齡、SOFA 評分、激素使用例數比較均差異無統計學意義（P＞0.05），見表1。

表1 重癥顱腦損傷47例一般臨床資料比較

表2 重度顱腦損傷感染組與非感染組病人血糖及炎癥指標的組間比較/±s

表2 重度顱腦損傷感染組與非感染組病人血糖及炎癥指標的組間比較/±s

注：GluAdm為初始血糖值，GluMean為血糖平均值，GluMin為最低血糖值，GluMax為最高血糖值，GluSD為血糖標準差，LAGE為最大血糖波動幅度，GLI為血糖不穩定指數，MAGE為平均血糖波動幅度，CRP為C-反應蛋白，IL-6為血清白細胞介素-6，PCT為降鈣素原

組別例數GluAdm/（mmol/L）GluMean/（mmol/L）GluMin/（mmol/L）GluMax/（mmol/L）GluSD/（mmol/L）LAGE/（mmol/L）GLI/（mmol/L）MAGE/（mmol/L）CRP/（mg/L）IL-6/（ng/L）PCT/（ng/mL）非感染組36 9.39±1.33 9.69±0.86 6.06±0.75 15.69±1.80 1.92±0.77 8.10±1.60 33.34±9.20 3.66±0.75 15.17±0.96 25.81±1.53 0.69±0.10感染組11 10.24±2.08 10.54±0.86 6.09±0.63 16.32±1.0 2.52±0.55 11.12±1.83 54.28±6.25 5.16±0.95 17.82±0.96 27.62±1.80 2.17±0.11 t值2.55 8.10 0.017 1.203 5.826 27.994 49.53 29.838 64.124 10.854 1 850.979 P值0.117 0.007 0.897 0.279 0.020 0.000 0.000 0.000 0.000 0.002 0.000校驗所得t值-1.597-2.847-0.13-1.097-2.414-5.291-7.038-5.462-8.008-3.294-43.023 P值0.117 0.007 0.897 0.279 0.020 0.000 0.000 0.000 0.000 0.002 0.000

2.2 感染組與非感染組病人血糖及炎癥指標的組間比較感 染 組 GluMean、GluSD、LAGE、GLI、MAGE 明顯高于非感染組（P＜0.05）；感染組血清CRP、IL-6、PCT 明顯高于非感染組（P＜0.05），感染組GluAdm、GluMax、GluMin與非感染組比較差異無統計學意義（P＞0.05），見表2。

2.3 不同血糖指標與重癥顱腦損傷病人發生肺炎危險的單因素logistic 分析以重癥顱腦損傷病人是否發生肺炎為因變量（賦值：1非感染，2感染），以相關血糖指標 GluMax、GluMean、GluSD、LAGE、MAGE、GLI、GluAdm、GluMin 為自變量（均取實測值），先進行單因素logistic回歸分析。結果顯示，只有GluMean、LAGE、MAGE、GluSD 差異有統計學意義（P＜0.05），見表3。

表3 不同血糖指標與重度顱腦損傷病人發生肺部感染危險的單因素logistic分析

2.4 重癥顱腦損傷病人發生肺炎危險的多因素logistic 回歸分析將單因素分析有統計學意義的因素進行二分類多因素logistic 回歸分析，結果顯示，LAGE和MAGE是重癥顱腦損傷病人發生肺炎的獨立危險因素。見表4。

表4 重度顱腦損傷病人發生肺部感染的影響因素的logistic回歸結果

3 討論

在臨床上，嚴格控制血糖一直受到危重病醫學界的高度關注，是重癥顱腦損傷的治療指南。但近年來國內外多中心研究表明，在重癥病人治療中，強化血糖控制治療策略并未證實對預后影響［5］。

血糖波動又稱血糖變異，用來描述血糖的離散程度。國內外現有研究證實，GluSD、GLI 等血糖波動指標與ICU病人死亡率密切相關［8-10］。本研究中，在統一的血糖控制方案下，感染組GluMean、Glu-Max、GluSD、LAGE、MAGE和GLI等指標明顯高于非感染組，血清CRP、IL-6、PCT 水平明顯高于非感染組。此外，logistic 回歸分析結果顯示LAGE、MAGE是顱腦創傷出現肺炎的獨立危險因素。這說明相對于血糖平均值、最大值，血糖波動可能影響病人體內炎性因子釋放，是影響肺炎發生的獨立影響因素。有研究表明［11-14］，顱腦損傷后，神經內分泌系統迅速激活而進入高分解代謝期，以提供充足的能量以滿足損傷修復及炎癥細胞的代謝。血糖應激升高，導致內毒素（LPS）、腫瘤壞死因子-a（TNF-a）等炎性因子表達增加，中性粒細胞趨化、吞噬、殺菌能力減弱，并可抑制T細胞功能，使全身性炎癥反應綜合征呈級聯反應放大。炎癥細胞被激活后可釋放一系列炎性介質，這些炎性介質可反作用于炎癥細胞，以“自分泌”或“旁分泌”的方式釋放更多的炎性介質或細胞因子，感染應激過度和血糖應激過度互相關聯、互為因果的緊密聯系在一起，形成“炎癥反應-高血糖-炎癥反應”的惡性循環。特別是TNF-a可與肺組織的TNF-α 受體結合，破壞溶酶體，直接損傷肺血管內皮細胞；同時它還可上調肺血管內皮細胞間黏附分子-1的表達，使內皮細胞黏附于白細胞，粒細胞脫顆粒和毛細血管通透性增加，將白細胞遷移到炎癥部位，導致肺炎甚至急性呼吸窘迫綜合征的發生。

繼發性肺炎是重癥顱腦損傷病人常見的嚴重并發癥，其起病快，發展迅速的疾病特點提示預后極差。據文獻報道，50%的腦外傷病人可出現肺內血管外液的增加［3］，入院前5 天合并肺損傷高達95%，約20%的重癥顱腦損傷病人合并急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）［15］。關于顱腦神經損傷繼發出現肺炎的機制，尚未完全明確，目前研究認為的機制有［16-18］：①顱腦損傷后，各種遞質釋放，如白介素-1、氧自由基、內毒素等激活中性粒細胞，產生各種炎性遞質和細胞因子，引起系統性炎性反應綜合征（SIRS），導致內皮細胞損傷，毛細血管通透性增加，血管外肺水增加；②顱腦損傷激活凝血系統，血小板、血細胞聚集沉淀，使肺微循環阻塞，造成淤血、低氧血癥；③肺是全身靜脈回流的主要過濾器，又是重要的代謝器官，局部及全身各器官代謝形成的毒性遞質可引起廣泛肺毛細血管損傷，嚴重者發展為急性呼吸窘迫綜合征。

綜上所述，血糖波動是重癥顱腦損傷后全身炎性因子釋放在重要影響因素，與繼發性肺炎密切相關。血糖波動幅度越大，其發生肺炎概率越大。因此，重癥顱腦損傷病人在控制多重危險因素的基礎上，減輕血糖波動，對于防止肺炎的發生、發展具有重要意義。