基于數據挖掘探究中藥古方治療肺癌用藥規律

趙翠云，李 杰，吳 童，劉麗婷，于子洋

（北京中醫藥大學東直門醫院呼吸科，北京 100700）

原發性支氣管肺癌（簡稱肺癌）已成為全世界發病率和病死率最高的惡性腫瘤，而中國是世界上肺癌患者最多的國家，且發病率逐年攀升[1-2]。目前，肺癌的治療包括手術、放療、化療和生物靶向治療等[3]，但尚無完全根治且無風險的方法，嚴重危害人類的生命與健康。中醫藥可在肺癌治療全程介入，彌補西醫治療上的不足[4]。大量文獻報道[5]，部分中藥提取物（如桔梗皂苷D、厚樸酚、莪術油、薏仁多糖、β-欖香烯）、中藥（如大黃、砒霜）以及中藥方劑（如麥門冬合千金葦莖湯、補中益氣湯、消巖湯、肺巖寧方、靈芪膠囊、扶正消癌合劑）等可從多方面機制抑制肺癌細胞增殖及促進凋亡。

手術是治療肺癌的主要方法，也是唯一有可能治愈肺癌的方法。中醫認為手術會耗氣傷血，術后常表現為氣血虧虛或氣陰兩虛或脾胃失調，因此，治療以益氣養陰，調理脾胃為主，扶助人體正氣；同時為防止腫瘤的轉移和復發，又要堅持祛邪。臨床研究顯示，益氣消癥方（黃芪、當歸、川芎、紅花等中藥）不僅有利于術后機體發揮抗腫瘤轉移及增殖的防御功能，還可以改善血液高凝狀態，降低肺癌轉移率[6]；扶正抗癌方（人參、麥門冬、白術、茯苓、川貝母、夏枯草、半枝蓮、白花蛇舌草、蒲公英等中藥）不但可以改善術后患者癥狀，提高患者生存質量，還可有效降低患者化療后貧血、惡心嘔吐等不良反應[7]。

放療對小細胞肺癌的效果最佳，適用于晚期肺癌已喪失手術機會的患者。放療射線，侵襲人體之后最易傷陰耗氣，損陰傷津，歸屬于中醫“熱邪、火毒或火邪”之類；肺為嬌臟，不耐寒熱，熱毒壅肺，津液受損，故肺癌放療后常表現出肺氣陰兩虛的病機特點[8]。中醫藥配合放療可以增加肺癌對放療的敏感性，增強局部療效，防治或減輕放療的毒副作用。例如，清肺養陰方（太子參、麥門冬、半夏、枇杷、川貝母、玄參、知母、生地、南沙參、北沙參、苦杏仁、前胡、桔梗、魚腥草）可通過抑制炎性因子，如腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、轉化生長因子-β（TGF-β）及白細胞介素-6（IL-6）的表達防治放射性肺損傷[9]；清肺百合湯（百合、生地、熟地黃、麥門冬、當歸、白芍、桔梗、紫苑、玉竹、靈芝、黃精、紫草、魚腥草等中藥）具有增強控制感染及機體炎性反應、改善肺功能和血氣狀況的作用，能更好地緩解肺癌放療后致放射性肺炎的癥狀，從而控制病情[10]。

近年來，化療也常作為綜合治療列為肺癌的綜合治療方案，但化療會抑制骨髓造血系統（主要是白細胞和血小板的下降），并且因其周期長和使用劑量大，可導致患者出現明顯的不良反應，故常采用中醫藥辨證組方來減輕化療的毒副作用。中醫認為，化療藥屬大毒之藥，性偏而藥烈，進入人體后會耗傷氣血，擾亂陰陽平衡，故肺癌化療后常表現為肺脾氣虛的病機特點[11]。經實踐表明運用中藥肺瘤平消煎（沙參、麥門冬、黃芪、太子參、蚤休、女貞子、桔梗、白術、茯苓、浙貝母等組成）與化療藥聯合治療晚期肺癌，可以減輕環磷酰胺導致的骨髓抑制，增強小鼠的細胞免疫功能[12]；運用益氣清肺湯（黃芪、太子參、五味子、陳皮、麥門冬、桑白皮、苦杏仁、姜半夏、瓜蔞殼、郁金、枇把葉、白花蛇舌草）聯合長春瑞濱聯合順鉑（NP）方案化療又在鞏固非小細胞肺癌（NSCLC）患者化療療效、穩定瘤體預防復發轉移等方面作用顯著[13]。放療是一種局部治療，常常需要聯合化療。徐基平教授認為，肺癌放化療后在臨床上可辨為氣陰兩虛、氣虛痰濕、陰虛熱毒與氣滯血瘀4型，并針對不同證型，分別運用補肺湯與沙參麥冬湯、順氣導痰湯合四君子湯、生脈散與百合固金湯及養陰清肺湯、千金葦莖湯與三仁湯等方，隨癥加減，且療效顯著[14]。

靶向藥物的問世給肺癌治療帶來了新的希望，并且分子靶向治療已經成為美國國立綜合癌癥網絡（NCCN）指南推薦的一線標準治療[15]。研究發現，歸經理論、引經藥與靶向藥物治療在指導思路上是契合的。引經藥不僅對臟腑經絡有較強的選擇性，而且也影響其他藥物的選擇性，使不歸疾病所屬臟腑的藥物也對該臟腑產生了選擇性。例如，肺癌患者在化療時服用桔梗、沙參、白果、苦杏仁等，引經藥可以作為特異性載體，選擇性地把化療藥運送到腫瘤部位，以提高靶器官的藥物濃度，從而改善患者癥狀，增強治療效果[16]。肺癌的發生、發展是一個復雜的過程，單靶點的治療往往不能取得最佳療效，而中藥多靶點、多環節、多部位效應的物質基礎正好彌補了化療藥物單一靶點的不足，并且在減輕毒副作用、增強抗腫瘤療效、逆轉靶向藥物耐藥、減少轉移復發等方面也發揮著重大的作用[17]。

綜上所述，中醫藥不僅能改善肺癌患者的臨床癥狀，提高患者生活質量，延長生存期及增強機體免疫力，有效減輕放化療的毒副作用，還能發揮中醫藥治療的整體優勢，有效提高治療的近期及遠期效果。因此，對中醫藥治療肺癌的研究迫在眉睫。

肺癌歸于中醫學“肺積”“息賁”等范疇，歷代醫家治驗豐富。如何從海量的中醫古代書籍中，尋找出治療肺癌的用藥規律，對臨床醫生遣方用藥以及提高臨床療效有著重要意義。筆者通過歸納和整理中國方劑數據庫中方劑專題服務數據庫有關治療“肺積”“息賁”的古方，運用數據挖掘相關技術，進而總結出治療肺癌用藥規律等信息，進而為中醫臨床辨治肺癌提供參考依據。

1 方法

1.1 方劑來源 中國方劑數據庫提供的方劑專題服務數據中治療肺積及息賁相關的古代方劑。

1.2 中藥復方檢索、篩選、錄入

1.2.1 中藥復方檢索 在方劑專題服務數據庫中以“肺積”“息賁”檢索詞進行全文檢索。

1.2.2 納入標準和排除標準 納入治療肺積、息賁中藥古方。排除藥物組成及名稱相同的中藥古方。

1.2.3 數據規范 參照全國高等中醫院校“十二五”規劃教材《中藥學》對中藥藥名進行規范，如炒白芍、芍藥、白芍統稱為白芍，川烏頭統稱為川烏，并且對中藥按照功效進行歸類，如將黃芪、黨參、人參歸為補氣藥，將熟地黃、白芍、當歸歸為補血藥等。

1.3 資料處理與分析 通過Excel軟件建立中藥古方治療肺癌的方劑數據庫，并運用Excel軟件進行頻數、頻率分析，采用SPSS 22.0進行聚類分析，SPSS Modeler 14.0軟件進行關聯規則分析，并根據方劑的數量、經驗判斷和不同參數提取出數據的預讀，設定支持度、置信度等相關參數。

2 結果

通過檢索與篩選，最終確定40首中藥古方，對中藥古方進行整理，建立治療肺癌的中藥古方數據庫。

2.1 頻數、頻率分析 納入分析的40首中藥古方中涉及中藥共110味，每種藥物最少使用1次，最多使用13次，藥物出現頻數總計311次，使用頻數排列在前10位的中藥分別是甘草、人參、檳榔、木香、肉桂、葶藶子、吳茱萸、桔梗、干姜、大黃。使用頻數≥3次的藥物從高至低分布結果見表1。

2.2 高頻中藥功效頻數、頻率分析 溫里藥、補氣藥最為常用，占中藥古方數量的17.03%，在溫里藥中，以肉桂、吳茱萸、干姜較為常用，在補氣藥中，以甘草、人參較為常用；排在第3、4位分別為理氣藥、止咳平喘藥，頻數分別為25、24次，其中理氣藥以木香較為常用，止咳平喘藥以葶藶子、桑白皮較為常用。兩者與溫里藥、補氣藥相比則相差較少，由此可見，溫里藥、補氣藥為復方中的核心，但理氣藥、止咳平喘藥也是復方中重要的輔助成分。見表2。

表1 高頻數藥物分布（頻數≥3次）

2.3 聚類分析 采用SPSS 22.0軟件中的Ward聯結聚類算法對上述38味核心藥物進行聚類分析，采用系統聚類將其聚為2～10類，結合相關中醫理論，經過分析后認為聚成5類比較合適。見表3。

2.4 關聯規則分析 采用SPSS Modeler 14.0數據挖掘軟件進行建模，運用軟件內置的Apriori算法對上述核心藥物進行關聯規則分析，設置支持度≥10%，置信度≥85%。根據支持度越高，規則出現頻率越高的原則，可得出肺癌中藥治療常見的藥對、藥組。關聯規則表示為“前項→后項”。

2.4.1 藥對關聯規則 取支持度≥10%，可以得出有較強關聯關系的藥對組合，藥對共得關聯規則21條。見表4。

2.4.2 3味藥關聯分析 設置后項數為2，取支持度≥10%，可得到關聯關系較強的60條關聯規則。見表5。

由結果可知，黃連、厚樸、巴豆霜、川烏、茯苓、人參、半夏、甘草之間關系最為密切。

3 討論

3.1 數據來源分析 數據來源可靠是保證統計結果準確的前提。本研究采用國家人口與健康科學數據共享服務平臺中醫藥學科學數據中心的中國方劑數據庫，通過檢索關鍵詞“肺積”“息賁”，納入治療肺癌中藥古方40首，涉及中藥共110味，藥物出現頻數總計311次。

表2 高頻中藥功效頻數、頻率分析

表3 核心藥物聚類分析結果

3.2 病因病機 《素問·刺法論》云：“正氣存內，邪不可干，邪之所湊，其氣必虛。積之成也，正氣不足，而后邪氣踞之。”中醫學認為，肺積的原因歸納起來不外乎內因和外因。內因包括正氣不足、臟腑功能失調、七情內傷、飲食失調；外因包括感受外邪。正氣內虛，臟腑陰陽失調是肺癌的主要基礎，而諸如吸煙、空氣污染、粉塵等是形成本病的常見誘因。最終導致肺氣郁閉，宣降失司，積聚成痰，痰凝氣滯，痰氣瘀毒結于肺臟，日久形成積塊。肺積是因虛致實，虛實夾雜，多為本虛標實，本虛以氣虛、陰虛、陽虛多見，亦可兼見，標實以氣滯、血瘀、痰凝、毒聚為主，病位在肺，與脾、腎關系密切。

3.3 核心藥物分析 通過對40首治療肺癌古代復方用藥進行頻數分析，結果顯示使用頻率在前10位分別是甘草、人參、檳榔、木香、肉桂、葶藶子、吳茱萸、桔梗、干姜、大黃。治療肺癌中藥以溫里藥（肉桂、吳茱萸、干姜）、補氣藥（甘草、人參）、理氣藥（木香、枳實、陳皮、陳橘皮）以及止咳平喘藥（葶藶子、桑白皮、苦杏仁、紫菀）為主，基本符合肺癌的病因病機和治則治法。肺積與現代臨床肺癌相對應，《靈樞·百病始生篇》曰：“積之始生，得寒乃生，厥乃成積也……卒然外中于寒，若內傷于憂怒，則氣上逆，氣上逆則六俞不通，溫氣不行，凝血蘊里而不散，津液澀滲，著而不去，而積皆成矣。”認為寒是肺積發生的根本原因。結合臨床，相當一部分肺癌患者，表現以寒性證候為主，虛寒體質多見，提示在臨床治療肺癌時應加強溫陽散寒藥物的使用，如肉桂、吳茱萸、干姜等。

表4 常用藥對關聯規則（支持度≥10%）

3.4 藥物配伍規律分析 采用Ward聯結聚類算法對中醫藥治療肺癌的核心藥物進行聚類分析，結果顯示形成5個聚類。聚一類（厚樸、巴豆霜、黃連、川烏、茯苓、干姜、人參）恰為明代名醫李梴創新方增損五積丸的藥物組成[18]，其針對癥積之寒熱虛實、氣血痰濁相互夾雜，實屬治療癥積的基礎方，亦可看作治療肺積之基礎方。聚二類以理氣藥（木香）、活血化瘀藥（桃仁、三棱）、滋陰藥（鱉甲）、溫里藥（吳茱萸）相配伍，旨在調氣和血、調節陰陽，同時訶子酸澀而苦，斂肺下氣止咳；赤茯苓健脾，鼓舞脾胃之氣，培土生金；檳榔辛溫善通可助血行，下氣化痰以平喘咳；諸藥相伍，氣血得暢，陰陽平衡，與武維屏教授之調肝理肺法治療肺系疾病的診療思想較為相似[19]，故可用于氣血陰陽失調之肺積。聚三類瀉下藥（大黃、芒硝）與解表藥（防風、細辛）相配伍，旨在解表散寒、通腑降氣，同時佐以桔梗開宣肺氣，引經入肺。根據“肺與大腸相表里”的理論，外邪襲肺，肺失宣降，肺病及腸，則大便壅滯不通，故可用于外感及肺、腑氣不通之肺積。聚四類以化痰止咳平喘藥（半夏、桑白皮）與溫里藥（肉桂）相配伍，與蘇子降氣湯組方原則相同，旨在降氣平喘，化痰止咳，故可用于肺積上實（痰涎上壅于肺而失于宣降）下虛（腎陽虛衰于下而失于納氣）之喘咳，標本兼治，使氣降痰消，則咳喘自平。聚五類以化痰止咳平喘藥（苦杏仁、葶藶子、貝母、皂莢、紫菀）及補益藥（生地、白芍、麥門冬、當歸）為主，旨在化痰止咳，益氣養陰，佐以陳皮、陳橘皮理氣化痰，氣行則痰消；枳實、郁李仁潤腸通便，下氣泄滿，故可用于痰濁阻肺、氣陰兩虛之肺積。

本研究對中醫藥治療肺癌的核心藥物進行關聯規則分析，在統計過程中發現以2、3味藥統計結果對于方劑的加減使用有較好的臨床意義。以支持度為項集在總項集里出現的概率，最高值為：藥對人參配茯苓、檳榔配鱉甲、檳榔配訶子，藥組人參、茯苓配干姜。置信度表示在含有前項的項集中，含有后項出現的概率，體現了藥組的可信度。由表4、5可見，除檳榔與鱉甲、檳榔與訶子外，其余藥對或藥組的置信度均為100%，說明黃連、厚樸、巴豆霜、川烏、茯苓、人參、半夏、甘草之間關系最為密切。提升度提示兩味藥的關聯規則，其中最強的是厚樸→黃連、黃連→厚樸、巴豆霜→黃連、黃連→巴豆霜、巴豆霜→厚樸、厚樸→巴豆霜，3味藥的關聯規則，其中最強的是提升度為10%的藥組。所有藥物關聯規則中支持度＞10%的8種核心藥物為黃連、厚樸、巴豆霜、茯苓、人參、川烏、半夏、甘草，這8種藥物構成了古代中藥復方治療肺癌的基本框架。現代臨床研究顯示，黃連、烏頭水煎液及半夏總生物堿、巴豆生物堿、異甘草素等均具有抑制肺癌細胞生長的作用[20-21]，而和厚樸酚可誘導肺癌A549細胞自噬[22]，茯苓多糖可抑制Lewis肺癌小鼠自發肺轉移[23]，增加了本研究關聯規則結果的可靠性。

本研究運用數據挖掘方法，對中醫藥治療肺癌古代復方進行分析，結果較為理想，較為符合現代醫家對于肺癌病因病機及治法用藥的認知。目前市面上治療肺癌的中成藥僅限于康萊特注射液、欖香烯乳注射液等，本研究結果為進一步探索臨床中醫藥治療肺癌提供了有利的參考依據，對指導臨床用藥、新藥開發等具有重要的價值。