不同劑量百草枯中毒救治療效研究

莊佳毅 吳燕生 陳桂喜 陳炎標(biāo)

百草枯(paraquat,PQ)是一種在世界范圍內(nèi)被廣泛應(yīng)用的除草劑，具有低廉、高效、環(huán)保等優(yōu)點(diǎn)[1,2]。同時(shí)，百草枯也是劇毒農(nóng)藥。根據(jù)我國農(nóng)藥中毒數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，百草枯中毒高居第2位[3,4]。百草枯主要通過消化道、呼吸道、皮膚進(jìn)入人體，能迅速影響肺、肝臟、心臟、腎臟等臟器功能[5]。針對(duì)百草枯中毒尚無有效解毒劑，口服5～15ml即可致人死亡，部分地區(qū)死亡率甚至達(dá)90%以上[6，7]。因此短時(shí)間內(nèi)快速、有效清除體內(nèi)毒物是目前最重要的治療方法，其中血液灌流(HP)、連續(xù)性腎臟替代治療(CRRT)、血液透析(HD)是常用的有效方法，但對(duì)于治療方法和效果仍有爭議[8,9]。本研究通過回顧性分析不同血液凈化方案對(duì)不同劑量急性百草枯中毒患者治療效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

資料與方法

1.臨床資料:本組患者237例，按照治療方式不同分為血液灌流聯(lián)合血液透析組(HP+HD組)和血液灌流聯(lián)合連續(xù)腎臟替代治療組(HP+CRRT組)。HP+HD組127例，其中<20ml患者48例、20～40ml患者42例、>40ml患者37例；HP+CRRT組110例，其中<20ml患者44例、20～40ml患者36例、>40ml患者30例。一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，表1)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①確診百草枯中毒；②無合并其他毒物中毒；③無慢性肝病、腎病、心臟病史；④就診前未經(jīng)血液凈化治療。本研究獲筆者醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理學(xué)委員會(huì)批準(zhǔn)且患者知情同意。

表1 3組患者一般資料比較

2.一般治療方法：入院確診后立即建立中心靜脈通道、插胃管，予大量補(bǔ)液、2%碳酸氫鈉溶液洗胃、催吐、20%甘露醇導(dǎo)泄、大劑量呋塞米利尿，并清洗被毒物污染皮膚，口服或胃管注射毒物拮抗劑減少毒物吸收，充分補(bǔ)液同時(shí)予抗感染、維生素、普萘洛爾、甲潑尼龍激素沖擊治療，必要時(shí)予氣管插管呼吸機(jī)支持治療。入院2h內(nèi)開始予血液灌流治療(血液灌流器為珠海健帆HA230)，血液灌流治療前預(yù)先對(duì)管道進(jìn)行兩次沖洗，兩次沖洗液為20mg肝素配2500ml 0.9%NaCl注射液和100mg肝素配500ml 0.9%NaCl注射液。兩次沖洗結(jié)束后，在管路中加入500ml NaCl注射液和6000U低分子肝素鈣，閉合管路開啟循環(huán)。循環(huán)20min后將管路連接中心靜脈開始血液灌流治療，血流速度為150～200ml/min，每次血液灌流治療2h。

3.HP+HD組：保持上述一般治療方法。血液灌流結(jié)束后立即卸下灌流器，連接血液透析機(jī)(德國貝朗)行透析治療。血液透析治療前預(yù)先使用20mg肝素配1000ml 0.9%NaCl注射液對(duì)透析管道進(jìn)行預(yù)沖。治療選用碳酸鹽透析液，Ca2+濃度1.5mmol/L，聚酰胺膜面積1.2～1.7m2，透析液流速度為300ml/min、血流速度為150～200ml/min、低分子肝素3000IU抗凝。HP+HD組患者每天行血液灌流2次，每次2h；血液灌流結(jié)束后立即行血液透析治療，每天血液透析2次，每次2h，共行3天。

4.HP+CRRT組:保持上述一般治療方法。血液灌流結(jié)束后立即卸下灌流器，連接CRRT機(jī)(瑞典金寶)行連續(xù)腎臟替代治療。腎臟替代治療采用連續(xù)性靜脈-靜脈血液濾過(CVVH)方法，治療前預(yù)先使用20mg肝素配1000ml 0.9%NaCl注射液對(duì)透析管道進(jìn)行預(yù)沖。治療選用碳酸氫鹽置換液，置換液量25～40ml/kg·h、血流速度150～200ml/min、低分子肝腎3000IU抗凝。HP+CRRT組患者每天行血液灌流2h后立即開始CVVH治療24h，連續(xù)3天。

5.觀察指標(biāo):記錄兩組患者治療后第1、2、3天ALT、血Cr、CK-MB、BUN、TNF-α、IL-6和病死率。

結(jié) 果

口服PQ劑量<20ml患者中，治療后第1、2、3天ALT、血Cr、CK-MB、TNF-α、IL-6、病死率指標(biāo)兩組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。口服PQ劑量20～40ml患者中，治療后第1、2、3天ALT、血Cr、CK-MB指標(biāo)兩組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；TNF-α、IL-6、病死率HP+HD組優(yōu)于HP+CRRT組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。口服PQ劑量>40ml患者中，治療后第1、2、3天ALT、血Cr、CK-MB、TNF-α、IL-6、病死率HP+HD組優(yōu)于HP+CRRT組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，詳見表2～表4。

表2 口服PQ<20ml患者臨床資料比較

表3 口服PQ 20～40ml患者臨床資料比較

表4 口服PQ>40ml患者臨床資料比較

討 論

百草枯中毒后可引起人體內(nèi)一系列復(fù)雜的生理、生化反應(yīng)，確切機(jī)制尚未闡明。口服20ml百草枯即達(dá)致死量，目前臨床無特效解藥，治療以清除毒物、減少吸收、保護(hù)器官功能為主。人體對(duì)百草枯吸收快，1～4h即可達(dá)濃度峰值，并迅速分布各個(gè)器官，造成心臟、肝臟、腎臟、肺不可逆損傷，多器官功能衰竭是其主要死因[10～12]。有研究認(rèn)為，百草枯中毒引起多器官功能衰竭可能與過氧化損傷和炎性介質(zhì)因素有關(guān)[13，14]。百草枯進(jìn)入體內(nèi)后作用于氧化還原過程形成氧自由基，使細(xì)胞膜過氧化，導(dǎo)致多臟器功能衰竭[15，16]。同時(shí)炎性因子TNF-α、IL-6等大量釋放，促進(jìn)全身炎性反應(yīng)進(jìn)一步加速多器官功能衰竭[17]。研究表明，服毒量大小、基礎(chǔ)疾病、毒物清除效果是影響百草枯中毒患者預(yù)后的關(guān)鍵因素。如何快速清除毒物和代謝產(chǎn)物、降低有害物質(zhì)的吸收是目前醫(yī)護(hù)人員急需解決的問題。血液凈化是清除血液中有毒物質(zhì)的常用方法，但不同凈化方式的治療效果尚存爭議。

血液灌流、血液透析、血液濾過是工作原理互不相同的常用血液凈化方式。血液灌流是利用灌流器中的吸附劑清除血液中的毒性物質(zhì)，尤其對(duì)中、大分子毒物吸附效果好。血液透析是利用分子在介質(zhì)中彌散原理清除血液中毒性物質(zhì)，小分子物質(zhì)彌散速度快，故對(duì)小分子毒性物質(zhì)清除效果好。血液濾過是利用分子物質(zhì)對(duì)流原理清除血液中有毒物質(zhì)，以清除中大分子毒性物質(zhì)為主[18]。從原理分析，百草枯中毒產(chǎn)生的大量炎性因子和代謝毒物在透析液中彌散速度快，能被高效清除。尚未被吸收的百草枯毒物和與蛋白結(jié)合成的大分子毒物能被血液灌流吸附清除。除此之外，血液透析還能糾正酸堿平衡失調(diào)維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定。理論上血液灌流聯(lián)合血液透析能達(dá)到更好的治療效果。

本研究通過回顧性分析血液灌流聯(lián)合血液透析和血液灌流聯(lián)合連續(xù)腎臟替代兩種治療方式對(duì)不同劑量百草枯中毒患者的治療效果。結(jié)果表明，在中毒劑量<20ml患者中，兩種治療方法比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；在中毒劑量20～40ml患者中，血液灌流聯(lián)合血液透析對(duì)炎性因子清除效果較好，病死率較低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而心臟、肝臟、腎臟等功能指標(biāo)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；在中毒劑量>40ml患者中，血液灌流聯(lián)合血液透析對(duì)炎性因子清除效果較好，病死率較低，且對(duì)心臟、肝臟、腎臟等功能保護(hù)較好，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。當(dāng)中毒量越大，血液灌流聯(lián)合血液透析比血液灌流聯(lián)合連續(xù)腎臟替代治療效果越明顯。對(duì)于小劑量中毒，兩種治療方式比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

百草枯中毒患者早期即出現(xiàn)炎癥應(yīng)答，大量炎性因子釋放進(jìn)入血液中，其中以TNF-α、IL-6、NO、IL-1β最為顯著。炎性因子促使大量炎性細(xì)胞出現(xiàn)過激應(yīng)答反應(yīng)，表現(xiàn)為在組織和器官中浸潤、黏附、聚集，導(dǎo)致多器官功能衰竭。炎性因子釋放量和百草枯中毒量呈正比。大劑量中毒時(shí)，血液透析更能發(fā)揮利用彌散原理將炎性因子清除的優(yōu)勢。在中毒劑量20～40ml和>40ml患者中，HP+HD組TNF-α、IL-6的清除率高于HP+CRRT組。同時(shí)HP+HD組病死率低于HP+CRRT組，炎性因子清除率和病死率密切相關(guān)。炎性因子能趨化大量中性粒細(xì)胞還能刺激肺成纖維化細(xì)胞增殖，導(dǎo)致呼吸衰竭和多器官功能衰竭，造成死亡。百草枯還能通過損傷線粒體對(duì)心臟、肝臟、腎臟等器官造成損害，主要機(jī)制是破壞線粒體脂質(zhì)結(jié)構(gòu)，同時(shí)破壞線粒體內(nèi)膜上Ca2+通道依賴蛋白，導(dǎo)致膜去極化出現(xiàn)細(xì)胞損傷，最終表現(xiàn)為器官功能損傷。本研究中也發(fā)現(xiàn)隨著中毒劑量增加，心臟、肝臟、腎臟等器官損傷程度越大。在中毒劑量>40ml患者中，HP+HD對(duì)心臟、肝臟、腎臟器官保護(hù)較好，HD糾正細(xì)胞酸堿平衡失調(diào)的功能較強(qiáng)，能維持細(xì)胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)而不易受損傷。

目前百草枯中毒病死率仍居高不下，通過臨床和基礎(chǔ)研究尋找解毒藥仍是熱點(diǎn)問題。血液灌流、血液透析、血液濾過是針對(duì)百草枯中毒主要的血液凈化方式，但是針對(duì)不同中毒量患者如何選擇個(gè)體化、特異化治療方式仍未見研究報(bào)道。本研究認(rèn)為在大劑量患者中血液灌流聯(lián)合血液透析有一定優(yōu)勢，但仍需開展多中心、大樣本量對(duì)照研究進(jìn)一步證實(shí)。