甲氧明對老年胃腸腫瘤手術患者腎功能的影響

郭小瑋 肖晗冰 張茂銀 齊敦益

EffectsofMethoxamineonRenalFunctionofElderlyPatientsUndergoingGastrointestinalTumorSurgery.GuoXiaowei,XiaoHanbing,ZhangMaoyin,etal.XuzhouMedicalUniversity，Jiangsu221004,China

AbstractObjectiveTo evaluate the effect of continuous intraoperative infusion of methoxamine on renal function in elderly patients undergoing gastrointestinal tumor surgery.Methods162 patients scheduled for elective endoscopic gastrointestinal tumor surgery, over 65 years old and ASA grade Ⅰ-Ⅲ，were equally divided into 2 groups using a random number table. 2min before induction of anesthesia, patients were respectively received 2μg/(kg·min) of methoxamine(M group) or volume-matched normal saline(N group).The SBP, DBP, MAP, HR and CO were recorded after entry (T0), 2min (T1) before induction, 10min (T2) after intubation, beginning of operation (T3), 30min (T4), 60min (T5), 120min (T6) and after operation (T7). The number of adverse events and the use of vasoactive drugs were recorded. The amount of fluid, blood loss and urine volume during the operation were recorded. The incidence of postoperative complications, the time of first exhaust and defecation, postoperative hospital stay and 30-day all-cause mortality were recorded. AKI was assessed according to the kidney disease improvement global outcome (KDIGO) guidelines, and creatinine was measured 1 day, 2days and 7days postoperatively, and urine volume was measured 6, 12 and 24h postoperatively.ResultsIn T2, T4-T7, the MAP in the M group was significantly higher than that in the N group (P<0.05). The duration of intraoperative hypotension in the M group was significantly lower than that in the N group (P<0.05). There was no significant difference in postoperative hospital stay and 30-day mortality between the two groups. The incidence of postoperative AKI was lower than that in group N (M group: 7.5% vs N group: 18.3%,P<0.05) in preoperative creatinine intraoperative hypotension occurred frequency is the common factor of postoperative AKI.ConclusionCompared with intraoperative continuous infusion of normal saline, intraoperative continuous pumping of 2μg/(kg·min)methoxamine reduced the incidence of postoperative acute kidney injury and improved the prognosis of elderly patients undergoing gastrointestinal tumor surgery.

KeywordsMethoxamine; Elderly patients; Renal function;Prognosis

老年患者由于術前存在基礎疾病以及對手術和麻醉刺激的耐受性較差，術后易發生各種并發癥。急性腎損傷(acute kidney injury，AKI)是一種突發性腎功能障礙，會延長患者住院時間，增加住院費用，降低術后生存率[1]。現有研究指出，胃、結直腸術后AKI的發生率分別為14.4%、11.8%和8.2%[2,3]。一項在中國AKI流行病學調查顯示，65～80歲患者AKI發生率為15.44%，80歲以上患者AKI發生率為22.22%[4]。血壓波動易導致重要臟器灌注不足，雖然腎臟在一定血壓范圍內可以維持自身調節，但是在老年人群中閾值可能已經發生改變，因此使用適當的血管活性藥可以維持一定的有效濾過壓。然而，既往研究表明，血管收縮劑可能會增加腎血管阻力，減少腎血流量[5]。甲氧明對腎功能的影響目前尚無臨床相關證據。本研究擬探討術中持續泵注甲氧明對老年患者術后腎功能的影響，以及聯合目標導向液體療法是否可以促進患者胃腸道功能恢復，改善預后。

材料與方法

1.對象：本研究已通過筆者醫院醫學倫理學委員會審核并批準(XYFY2019-KL004)，并在中國臨床試驗注冊中心注冊(ChiCTR1900020536)，選擇2019年2～10月于筆者醫院擇期全身麻醉下行胃腸道腫瘤切除術的患者162例，年齡65歲以上，ASA分級Ⅰ～Ⅲ級，BMI<28kg/m2。排除標準：①嚴重肝、腎功能不全;②既往有甲亢史、嗜鉻細胞瘤史，嚴重心腦血管病變、高血壓3級(很高危)、血流動力學不穩定者；③慢性阻塞性肺疾病需要使用支氣管擴張劑的患者、肺動脈高壓患者；④最近使用三環類抗抑郁藥或單胺氧化酶抑制劑、近1個月使用非甾體類抗炎藥；⑤急診手術。所有患者均已簽署知情同意書。使用SPSS 23.0統計學軟件生成隨機序列，每個人按1∶1比例隨機分為甲氧明組(M組)和對照組(N組)。

2.方法：所有受試者術前禁食6h,禁飲4h。受試者進入手術室后，由一名研究人員依次打開信封將每個受試者分配到一個特定的小組。本研究提前準備好空白標簽注射器(注射器1:1ml, 10mg甲氧明+19ml 0.9%氯化鈉溶液;注射器2:20ml 0.9%氯化鈉溶液)，并將這些注射器交給參與手術的麻醉醫生。M組于誘導前2min以2μg/(kg·min)泵注甲氧明到術畢，N組無預防性用藥，于誘導前2min泵注0.9%氯化鈉溶液至術畢。患者入室后開放靜脈通道，監測ECG、SpO2,行橈動脈穿刺置管監測SBP、DBP、MAP，使用FloTrac傳感器和Vigileo監護儀連續監測SVV、CO，使用BIS監測麻醉深度。背景輸注復方氯化鈉5ml/(kg·h),當SVV>13%，10～15min內輸注羥乙基淀粉注射液250ml直至SVV<13%，Hb<80g/L時補充血制品。麻醉誘導：咪達唑侖0.03mg/kg、依托咪酯0.3mg/kg、舒芬太尼0.5μg/kg、順阿曲庫銨0.15mg/kg。氣管插管后容量控制通氣，控制VT8ml/kg, RR 12～14次/分，吸入純氧，氧流量2.0L/min，維持PETCO235～40mmHg(1mmHg=0.133kPa)。麻醉維持：1%～2%七氟醚+丙泊酚1.5～2mg/(kg·h)+瑞芬太尼5～10μg/(kg·h)+順式阿曲庫銨0.1mg/(kg·h)，術中通過調節藥物用量，維持BIS 40～60。MAP維持在基礎值±20%范圍之內，高血壓(>基線值20%)時排除麻醉過淺(BIS>60)原因后停止輸注甲氧明，當血壓值降至基礎值后繼續輸注甲氧明，低血壓(<基線值20%)時排除麻醉過深(BIS<40)及輸液量不足(SVV>13%)后予麻黃堿6～10mg直至血壓基礎水平的±20%之內。術中氣腹壓力控制在10～12mmHg。

3.觀察指標：術后AKI發生率為主要結局指標。采用改善全球腎臟病預后組織標準(KDIGO標準)：①腎功能在 48h 內急劇下降，表現為血清肌酐(serum creatine, Scr)上升≥26.5μmol/L (0.3mg/dl)；②已知或假定腎功能損害發生在 7天內，Scr 上升≥基礎值 1.5倍；③尿量<0.5ml/(kg·h) 超過6h。次要結局指標：①入室后(T0)、麻醉誘導前2min(T1)、插管后10min(T2)、手術開始(T3)、手術開始后30min(T4)、60min(T5)、120min(T6)、術畢(T7)的SBP、DBP、MAP、HR；②術中不良事件發生次數及持續時間；③術中液體使用情況、出血量及尿量;④術后轉歸指標：術后惡心嘔吐(post-operative nausea and vomiting，PONV)發生率、術后并發癥發生率、首次排氣、排便時間、術后住院天數和30天全因病死率。

結 果

1.一般資料比較：兩組患者人口學、手術類型、疾病史、實驗室檢查及EF值比較，差異無統計學意義(P>0.05，表1)。

2.血流動力學變化：與基礎SBP比較，T0、T1、T3時兩組SBP明顯增高(P<0.05)，T2時N組SBP明顯降低(P<0.05)；T6～T7時M組SBP明顯高于N組(P<0.05)。與基礎DBP比較，除T0、T1、T3時間點外，兩組DBP值均明顯降低；T3～T7時M組DBP明顯高于N組(P<0.05)。與基礎MAP比較，除T0、T1、T3時間點外，N組MAP值均明顯降低(P<0.05),T2時M組MAP明顯降低(P<0.05)；T2、T4～T7時M組MAP明顯高于N組(P<0.05)。T5～T6時M組HR明顯低于N組(P<0.05,表2)。術中不良事件發生情況見表3，M組高血壓發生次數明顯高于N組(P<0.05)，低血壓發生次數及術中低血壓持續時間明顯低于N組(P<0.05)。

表1 兩組患者一般資料比較

表2 兩組患者術中不同時間點血流動力學的比較

表3 兩組患者術中不良事件比較[n,M(Q1,Q3)]

3.兩組患者術中指標的比較：兩組患者麻醉時間、手術時間、晶體液用量、阿托品用量、尿量、出血量、拔管時間及出室時間比較，差異無統計學意義(P>0.05)。M組膠體液用量、液體總量、麻黃堿用量明顯少于N組(P<0.05，表4)。

表4 兩組患者術中指標比較

4.兩組患者術后轉歸情況的比較：M組與N組患者AKI發生率比較，差異有統計學意義(7.5% vs 18.3%，P<0.05)；M組排氣時間、排便時間明顯低于N組；M組肺炎、腦梗死發生率明顯低于N組；兩組患者術后PONV發生率、切口或腹腔感染發生率、ICU收治率、住院天數比較，差異無統計學意義(P>0.05，表5)。

5.AKI多因素Logistic回歸分析：將術前年齡、性別、ASA分級、NYHA分級、手術類型、疾病史、術前Scr等，術中麻醉時間、手術時間、手術方式、液體用量等分別與術后AKI發生率做Logistic單因素回歸分析，性別、ASA分級、高血壓史、術中液體總量、術前肌酐及術中低血壓發生次數是導致術后AKI的因素(P<0.1)。隨后，Logistic多因素回歸分析顯示，只有術前Scr、術中低血壓發生次數是導致術后AKI發生的共同因素(P<0.05)，其中OR值分別為1.05和1.28(表6)。

表5 兩組患者術后指標比較[n(%)，M(Q1,Q3)]

表6 AKI多因素Logistic回歸分析

討 論

本研究發現，與0.9%氯化鈉溶液組比較，術中持續泵注2μg/(kg·min)甲氧明通過升高血壓水平，降低了老年胃腸手術患者術后AKI的發生率及其他臨床并發癥的發生率，并且改善了患者預后。甲氧明作為一種高選擇性α1受體激動劑，僅作用于α1A和α1B受體。既往研究發現冠狀動脈血管上主要分布的是α1D受體，因此甲氧明不會引起冠脈血管收縮，從而起到心肌保護作用。目前臨床上多采用靜脈注射，靜脈注射后1～2min起效，作用持續15～20min；肌內注射后15～20min起效，持續1.0～1.5h。Sun等[6]研究表明，持續泵注2μg/(kg·min)甲氧明可安全有效地用于老年患者，本研究中無因發生血壓劇烈波動而進行搶救的患者。

以往研究表明腎動脈含有較高密度的α1受體，甲氧明由于作用于α1受體可能會引起腎血管在一定程度上收縮[5]。一項動物實驗表明，健康清醒狗使用甲氧明劑量從5μg/(kg·min)增加到50μg/(kg·min)時，腎血流量減少了13%～37%[7]。然而既往研究中使用甲氧明劑量過大，并且無相關臨床研究報道使用甲氧明有明顯腎功能損傷。目前研究表明，血管收縮劑提高腎灌注壓時，腎血管阻力更大程度上通過壓力依賴性自身調節而增加，只有部分通過α受體介導的血管收縮機制增加。盡管MAP變化，腎臟通過管球反饋和肌源性調節機制控制傳入小動脈張力，也可以維持RBF、腎小球濾過率(glomerular filtration rate，GFR)不變[8]。既往對其他α受體激動劑研究中也發現對AKI有積極作用，其發揮腎保護作用的機制被認為是通過升高MAP反射性抑制腎交感神經興奮，增加腎內環氧合酶-2同種異構體表達，從而減弱α受體激動劑引起的腎血管收縮，進而增加腎血流灌注[9]。

既往研究表明，術后AKI的風險因素可能與年齡、男性性別、BMI、高血壓、術前腎功能不全、血清白蛋白水平、ASA分級較高、輸血、術前脫水、結腸切除術和使用腎毒性藥物有關[10～13]。與以往研究一致，本研究納入人群為胃腸道手術的老年高風險人群，且多合并高血壓病史，術后AKI發生率為18.3%，高于其他非心臟擇期手術(11.8%)。經過AKI的Logistic多因素分析，表明術前高Scr和術中低血壓發生次數是發生AKI的危險因素。在一項對CABG患者的前瞻性觀察研究中，Ng等[14]報道術前較高的Scr與AKI風險增加呈相關性(OR=1.003，95%CI：1.001～1.006)，與本研究結果一致。本研究術中出血量較少，術中Hb維持在較高水平，只有兩例患者存在術中輸血，且未發生AKI。術中抗生素使用及術后鎮痛藥物未使用氨基糖苷類抗生素和非甾體類抗炎藥，因此可以不考慮腎毒性藥物的影響。圍術期低血壓被認為是術后AKI的一個重要決定因素[14,15]。一項單中心隊列研究顯示，當術中MAP<60mmHg超過20min、<55mmHg超過10min時，術后Ⅰ期AKI的風險增加[16]。在本RCT中，M組AKI的發生率明顯低于N組(7.5% vs 18.3%，P<0.05)。既往研究表明，對于老年患者，將術中MAP水平控制在80～95mmHg可以減少腹部大手術后的AKI發生率[17]。本研究中M組的MAP水平在各個時間點均控制在80～95mmHg，且在T2、T4～T7時MAP以及術中最低MAP明顯高于N組(P<0.05)，N組的低血壓發生次數及持續時間明顯高于N組。AKI的Logistic回歸分析也表明，術中低血壓發生次數是導致術后AKI發生的危險因素(OR=1.28，P<0.05)。低血壓易導致腎受到缺血缺氧性損傷主要與腎臟髓質部分處于低氧供和高氧攝取率的狀態，并且內髓質部分的血供壓力顯著低于皮質部分，當出現貧血和低血壓時攜氧能力下降腎髓質容易出現缺氧有關。老年患者隨著年齡增長，會出現不同程度血管硬化，重要臟器的血壓-血流量調定點上移，即需要高血壓水平才能維持一定的血流量灌注。因此，維持血壓較高水平腎臟可能得到更好的血流灌注。

圍術期的液體管理在胃腸功能恢復中起著至關重要的作用。液體超載引起的腸道水腫會延遲胃腸道功能恢復時間[18]。目標導向性液體治療通過實時監測術中患者容量狀態，指導并適時調整液體用量，符合圍術期ERAS理念的實施。本研究通過減少液體輸注，明顯縮短了術后排氣、排便時間，減少患者肺水腫發生，促進肺功能恢復，進而降低肺炎發生率，使用甲氧明聯合目標導向液體治療的優點是在保證有效循環血容量的基礎上，提高了重要臟器灌注壓[19]。特別是老年人常合并脆弱腦功能，通過提高灌注壓維持腦血流量降低了術后腦梗死的發生率。M組術后無發生心肌梗死患者，可能原因是T3～T7時M組DBP明顯高于N組，通過提高DBP有效增加冠脈血流量，并且冠脈血管主要分布的是α1D受體，而甲氧明不作用于α1D受體，因此不會引起冠脈血管收縮，從而起到心肌保護作用[20]。

本研究局限之處：①本研究的參與者是老年患者且男性居多，術前可能存在前列腺增生，本研究并沒有進行泌尿系彩色超聲檢查進行篩選,可能影響AKI診斷結果；②本研究為單中心的臨床隨機對照研究，研究結果不具有普適性，客觀、準確的結論尚需開展多中心、大樣本量的研究來證實。

綜上所述，術中低血壓與急性腎損傷相關，術中持續泵注2μg/(kg·min)甲氧明可以降低術后AKI發生率，減少術后并發癥，促進患者術后康復。