丹郁骨康丸對膝骨性關節炎患者生活質量和炎癥因子的影響

李子恢 舒化興

新疆阿勒泰地區人民醫院骨外科，新疆 阿勒泰 836500

骨關節炎(osteoarthritis，OA)是涉及軟骨和周圍組織的最常見的使人活動下降的退行性關節病，其特征在于關節軟骨的損傷和喪失，關節下骨的重塑，骨贅形成，韌帶松弛，關節周圍肌肉減弱和滑膜炎癥在某些情況下[1]。不同部位的OA影響了超過美國2 600萬人，并且這一數字正在上升；2010年全球放射學確診的有癥狀的膝OA患病率估計為3.8%，患病率在50歲左右達到頂峰[2]。目前用于OA的治療方法主要是保守治療，并且OA的臨床管理通常是減少疼痛和改善關節功能。現有的藥物治療有助于減輕OA癥狀，但大都只有中等有效，且即使在治療后患者也會經歷嚴重的疼痛和功能負擔[3]。此外，許多藥物都有不同程度的副作用，對長期使用的安全性提出了質疑[4]；因此，迫切需要OA中更安全有效的選擇。丹郁骨康丸以三七、大黃、丹參等藥物制作而成，具有活血化瘀，改善股骨頭壞死的進程，減少軟骨組織的破壞，顯著改善這類患者臨床癥狀[5]。考慮到股骨頭壞死和膝關節OA均有表面軟骨的損傷和壞死，在目前的臨床對照研究中，筆者評估了丹郁骨康丸對膝關節OA患者的疼痛、關節僵硬以及血清指標的臨床影響，以確定丹郁骨康丸輔助治療膝關節OA的可能。

1 材料和方法

1.1 研究設計和指標檢測

共有140例患有輕至中度(Kellgren-Lawrence II級和III級)膝關節OA患者參加這項隨機臨床對照試驗，其中53例男性，87例女性，年齡48～70歲，平均(54.8±8.66)歲。根據中華醫學會風濕病學分會的診斷標準，根據臨床檢查和膝關節正側位DR檢查診斷為KOA[6]。診斷為糖尿病、有糖尿病家族史、體重指數(<20 kg/m2和>30 kg/m2)、肝臟或腎臟疾病史、心肌梗死、炎癥性疾病、妊娠或哺乳期、誘發的全身性疾病胰島素抵抗和那些服用干擾內分泌代謝的藥物包括抗驚厥藥、糖皮質激素和抗精神病藥物被排除在外，排除研究前的關節外科手術或過去一年的關節鏡下治療過的關節，重度骨性關節炎需要行全膝關節置換術者(Kellgren-Lawrence IV級)，拒絕或未能達到納入標準。140例患者通過計算機隨機方式分成治療組和對照組，每組70人。所有受試者均接受通常劑量1 500 mg(每次500 mg，每日3次)硫酸氨基葡萄糖膠囊(信東生技股份有限公司生產提供)治療；治療組添加丹郁骨康丸18 g(每次9 g，每日2次，河南明善堂藥業有限公司生產提供)治療。兩組患者均允許使用他們根據之前需要服用的鎮痛藥物。90 d后，所有患者中重復實驗室檢測。本研究排除了每組中的5例患者，因為他們沒有按要求服用該藥物或未及時隨訪。最后，該研究完成了130例膝關節OA患者[50例男性，80例女性，年齡49～69歲，平均(52.8±7.64)歲]。所有參與者被告知硫酸氨基葡萄糖膠囊和丹郁骨康丸的潛在不良反應，包括腹部不適、腹瀉、便秘和血糖、血脂和血壓影響。所有患者都給出了參與該研究的知情同意書。

本研究中使用藥物治療的主要療效評價指標使用視覺模擬評估法(VAS)及Lequesne指數進行評定患者膝關節疼痛緩解情況，采用膝關節功能評定量表(Lysholm)對患者膝關節功能恢復情況分別從治療前到治療后3個月，同時記錄治療的具體效果[7]。同時記錄治療期間兩組患者不良反應的發生情況。同時進行關節液標志物檢測，使用ELISA 試劑盒(南京建成生物工程研究所)測定關節腔滑液內基質金屬蛋白酶-1(MMP-1)及腫瘤壞死因子-α(TNF-α) 和血清Ⅱ型膠原C-端肽(CTX-Ⅱ)軟骨降解標志物及Ⅰ型膠原 C-末端肽(CTX-Ⅰ)水平的變化。

1.2 統計學分析

治療前后的檢測結果呈正態分布數據使用配對t檢驗進行比較。Wilcoxon符號秩檢驗用于比較非正態分布數據。P<0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

治療3個月后，兩組患者的VAS和Lequesne評分顯著降低，Lysholm評分明顯提高，且治療組患者較對照組上述評分改善更為明顯(P<0.05)，見表1。藥物治療3個月后，兩組患者的TNF-α、CTX-Ⅱ、CTX-Ⅰ和MMP-1水平較治療前明顯改變，且治療組患者較對照組上述指標改變更為明顯(P<0.05)，見表2。治療組的總有效率為94.29%，對照組的治療總有效率80.00%，比較差異有統計學意義(χ2=1.212，P=0.002)，見表3。

表1 兩組患者治療前后VAS、Lequesne和Lysholm評分比較

表3 兩組患者臨床療效比較(n/%)

治療期期間，治療組6例患者出現惡心嘔吐等輕微胃腸道反應，對照組4例患者出現惡心嘔吐等輕微胃腸道反應，未進行任何治療后好轉，所有患者治療期間未出現其他嚴重的不良反應。

3 討論

本臨床對照試驗首次顯示了丹郁骨康丸對膝關節OA的療效。在3個月的隨訪期間，與對照組相比，治療組的疼痛和功能分數顯著改善。此外，丹郁骨康丸安全性較好，并且3個月隨訪中未發現明顯的不適。便秘、惡心、胃部不適和口干是最常報告的不良反應。在治療組中沒有發現與治療相關的副作用。該臨床試驗顯示丹郁骨康丸配方治療膝關節OA的有效性和安全性。

在本研究中，丹郁骨康丸治療組的疼痛和功能評分的平均改善與對照組相比顯然更多，并且丹郁骨康丸治療組中對治療反應良好的患者的比例顯然更高。然而，與其他OA研究相比，本研究中對治療反應良好的患者比例較低[8-9]。造成這種差異的一個非常重要的原因是，大多數先前的研究從不同醫院或診所招募了參與者，入選標準不一，而在本研究中，參與者是從同一醫院招募的，其中大多數是慢性病。OA病程、癥狀相對輕微、疼痛輕度。此外，中藥是個性化治療的基礎。然而，在目前的研究中，OA是根據西醫而不是中醫理論診斷出來的，沒有根據中醫進行亞組分析。

就中醫而言，OA的癥狀通常被稱為骨風濕病或骨骼的萎縮性衰退。丹郁骨康丸配方基于中草藥的組合理論，常用于調節“肝腎系統”和強壯的骨骼和肌肉。臨床上適用于治療由“肝腎系統”和血瘀證引起的疾病，與“痹”綜合征的病因一致。丹郁骨康丸由三七、大黃、乳香、沒藥、延胡索、丹參等藥物組成。最近的一項研究表明，大黃可作為缺氧誘導因子-α激活劑，通過調節軟骨細胞增殖，分化和與軟骨下骨形成的整合來促進關節軟骨修復[10]。此外，據報道，大黃可抑制膠原誘導的關節炎小鼠的軟骨和骨質降解[11]。Jung等[12]的一項研究發現在膠原誘導的關節炎小鼠中給予三七提取物顯著降低了關節炎評分和II型膠原抗體、前列腺素E2(PGE2)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細胞介素 -1β(IL-1β)和IL-6血清水平，表明三七在關節炎小鼠中具有抗炎和抗關節炎作用。在某些方面，這些結果為本研究結果提供了支持。根據最新的醫學知識，炎癥過程和免疫系統參與了OA的發展和進展，作為該疾病發病機制的關鍵要素[13-14]。以前在動物模型中的研究已經證明了草藥丹參和延胡索的抗炎和免疫調節作用[15]，它們是丹郁骨康丸的多種成分中的兩種。丹參已被證明可抑制誘導型一氧化氮合酶(iNOS)的表達，并抑制氧自由基、NO、IL-1β和TNF-α的產生。類似地，延胡索通過抑制iNOS、環氧合酶-2(COX-2)、IL-6、TNF-α和單核細胞趨化蛋白-1(MCP-1)表現出抗炎和抗氧化活性[16-17]。這些草藥的抗炎、抗氧化和免疫調節活性可能在丹郁骨康丸發揮其治療作用中起重要作用。

CTX-Ⅱ是軟骨降解標志物之一，CTX-Ⅰ可以反映體內骨吸收狀態，TNF-α的水平增加會損傷軟骨細胞，造成軟骨細胞的降解及軟骨組織的破壞，MMP-1為膠原酶，在膝關節發生發展過程中有重要作用[18]。雖然使用硫酸氨基葡萄糖治療OA患者的血清TNF-α、CTX-Ⅱ、CTX-Ⅰ和MMP-1水平有一定的改善，但是聯合丹郁骨康丸作用后，治療組患者的TNF-α、CTX-Ⅱ、CTX-Ⅰ和MMP-1水平顯著改善，且較對照組改善更為明顯，這表明治療組患者的破骨破壞被極大地阻止，且局部炎癥反應水平進一步下降，膝關節局部刺激明顯好轉，因此患者癥狀明顯改善。

本研究有一些局限性。首先，該研究是一種開放標簽設計，對照組患者服用硫酸氨基葡萄糖，這種藥物有可能干擾治療效果，進一步使用安慰劑進行對比研究顯得有必要。另一個限制是相當短的隨訪時間，其中3個月的治療期不足以長期觀察有益效果。此外，第6個月和第12個月具體效果如何很難確定。最后，沒有進行生化監測藥物的不良事件。

總之，本研究表明丹郁骨康丸可有效減輕疼痛和相關癥狀，改善關節液相關炎癥指標并可在3個月內改善OA患者的膝關節功能，這表明其有潛力作為OA的替代治療方法，未來的研究應該探索長期的益處。