甲狀腺素預(yù)處理對(duì)甲狀腺功能正常的TPOAb陽性不孕患者IVF-ET結(jié)局的影響

許浩麗，謝春奇，張俊萍，王麗娜，謝建紅，張麗娜

(珠海市婦幼保健院生殖中心，珠海 519001)

對(duì)于無法自然受孕的女性而言，體外受精-胚胎移植(IVF-ET)技術(shù)是目前能夠幫助患者成功妊娠最行之有效的治療手段，尤其近年來輔助生殖技術(shù)及其衍生技術(shù)的發(fā)展均取得長足進(jìn)步。然而作為目前最有效的輔助生殖技術(shù)，IVF-ET成功率仍令人不甚滿意，包括醫(yī)患雙方。研究發(fā)現(xiàn)，甲狀腺功能變化可對(duì)IVF-ET成功率產(chǎn)生明顯不利影響[1-2]，因此，對(duì)于合并甲狀腺過氧化物酶抗體(thyroid peroxidase antibody，TPOAb)陽性的甲狀腺功能異常患者，臨床推薦藥物干預(yù)。一項(xiàng)Meta分析顯示，經(jīng)甲狀腺素治療后，TPOAb陽性孕婦的流產(chǎn)、早產(chǎn)相對(duì)危險(xiǎn)度分別下降52%和69%[3]，由此表明甲狀腺素補(bǔ)充治療在改善TPOAb陽性孕婦妊娠結(jié)局方面的積極意義。但對(duì)于甲狀腺功能正常的TPOAb陽性不孕患者是否需行干預(yù)治療，目前尚無定論[4-5]。

基于上述情況，本研究通過觀察甲狀腺素輔助治療在甲狀腺功能正常、TPOAb陽性、接受IVF-ET助孕患者的治療效果，探索甲狀腺素在這部分人群中的臨床應(yīng)用價(jià)值，期望為甲狀腺功能正常的TPOAb陽性不孕患者的改善性治療提供科學(xué)依據(jù)。

資料與方法

一、研究對(duì)象

本研究為前瞻性隊(duì)列研究，從2017年8月至2019年1月募集IVF-ET助孕的不孕患者。

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)輸卵管因素不孕(輸卵管造影或腹腔鏡證實(shí)雙側(cè)輸卵管阻塞、病變或功能異常)；(2)符合《衛(wèi)生部人類輔助生殖技術(shù)規(guī)范》要求，自愿接受IVF-ET助孕；(3)年齡20～40歲，按±2歲匹配各組患者年齡；(4)IVF-ET術(shù)前接受甲狀腺功能和TPOAb檢測(cè)，所有患者甲狀腺功能正常。

排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并多囊卵巢綜合征(PCOS)、輸卵管積水或既往有卵巢手術(shù)史；(2)近3個(gè)月內(nèi)有激素使用史；(3)合并糖尿病、高血壓等嚴(yán)重內(nèi)外科疾病，或自身免疫系統(tǒng)疾病；(4)既往有自然流產(chǎn)和異常分娩史；(5)因男方因素行ICS)，或因遺傳性因素行胚胎植入前遺傳學(xué)檢測(cè)(PGT)。

根據(jù)上述標(biāo)準(zhǔn)，共募集228例患者，即128例TPOAb陽性患者和100例TPOAb陰性患者。所有TPOAb陽性患者按照意愿分為甲狀腺素片干預(yù)組(治療組，n=48)和未干預(yù)組(未治療組，n=80)兩個(gè)隊(duì)列，TPOAb陽性治療組于胚胎移植前1周期開始口服甲狀腺素片，TPOAb陽性未治療組未予甲狀腺素干預(yù)治療。本研究啟動(dòng)前已通過本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，所有受試者及家屬在研究前已簽署知情同意書。

二、治療方案

1.甲狀腺素片預(yù)處理：TPOAb陽性治療組予左甲狀腺素鈉片(優(yōu)甲樂，默克，德國；批準(zhǔn)文號(hào)H20140052，規(guī)格50 μg×100片)預(yù)處理，IVF-ET前一個(gè)周期開始口服左甲狀腺素鈉片，每日1次，每次25 μg，每2～4周根據(jù)患者TSH檢測(cè)結(jié)果調(diào)整藥物用量，將TSH水平維持在0.1～2.5 mU/L[6]。左甲狀腺素鈉片持續(xù)服用至孕12周。

2.控制性促排卵：本研究所有患者采用黃體期促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑(GnRH-a)長方案。于治療前一周期的黃體中期或者于月經(jīng)第3～5天開始口服避孕藥(媽富隆或達(dá)英-35)，1片/d。在排卵后5～7 d或口服避孕藥15 d后，單次肌肉注射長效GnRH-a(達(dá)菲林，益普生，法國)0.8～1.875 mg，14～21 d后檢測(cè)血清FSH、LH、P、E2水平，達(dá)到降調(diào)效果后開始給予Gn啟動(dòng)。當(dāng)至少有1個(gè)優(yōu)勢(shì)卵泡直徑達(dá)18 mm，或2個(gè)優(yōu)勢(shì)卵泡直徑達(dá)17 mm，或3個(gè)優(yōu)勢(shì)卵泡直徑達(dá)16 mm，注射HCG(珠海麗珠制藥)5 000～10 000 U或艾澤(雪蘭諾，意大利)250 μg，36～38 h后行B超引導(dǎo)下經(jīng)陰道穿刺取卵。

3.受精及胚胎培養(yǎng)：男方取精后檢測(cè)精液量、精子濃度、精子形態(tài)、精子活力等指標(biāo)，行密度梯度離心、洗滌，留取上清液0.2 ml，篩選高質(zhì)量精子沉淀物作為備用受精微滴。穿刺取卵培養(yǎng)4～6 h后，加入預(yù)先備用受精微滴行體外受精。

4.胚胎移植：取卵后第3天或第5天，移植卵裂期胚胎或囊胚1～2枚。胚胎移植后2周行血清HCG檢測(cè)，移植后4周陰道超聲見宮腔內(nèi)孕囊即判定臨床妊娠。

5.黃體支持：胚胎移植后予陰道用黃體酮膠囊(安琪坦，法杏制藥，法國)0.2 g tid，聯(lián)合地屈孕酮片(達(dá)芙通，蘇威制藥，荷蘭)口服，10 mg bid。

三、觀察指標(biāo)

包括基線數(shù)據(jù)、促排卵情況(Gn使用情況、HCG日激素水平及內(nèi)膜厚度、獲卵數(shù)等)、受精/胚胎培養(yǎng)情況(受精率、卵裂率、優(yōu)胚率等)、IVF-ET結(jié)局(胚胎著床率、臨床妊娠率、生化妊娠率，早期自然流產(chǎn)率等)和母嬰結(jié)局(妊娠期及分娩情況，新生兒情況等)。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

結(jié) 果

一、患者一般資料

TPOAb陽性治療組和TPOAb陽性未治療組的基礎(chǔ)TSH水平顯著高于TPOAb陰性組(P<0.05)。而組間年齡、體重指數(shù)(BMI)、基礎(chǔ)LH水平、基礎(chǔ)E2水平、竇卵泡數(shù)等均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)(表1)。

表1 各組患者基線參數(shù)比較(-±s)

二、促排卵、受精/胚胎培養(yǎng)情況

組間Gn用量、Gn天數(shù)、HCG日激素水平、HCG日內(nèi)膜厚度、獲卵數(shù)、卵裂率等均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)；TPOAb陽性治療組和TPOAb陰性組的受精率、優(yōu)胚率均顯著高于TPOAb陽性未治療組(P<0.05)(表2)。

表2 各組患者促排卵、受精及胚胎培養(yǎng)結(jié)果比較(-±s)

三、胚胎移植結(jié)局

新鮮周期移植率在TPOAb陽性治療組、TPOAb陽性未治療組、TPOAb陰性組分別為85.42%(41/48)、87.50%(70/80)、85.00%(85/100)，組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。TPOAb陽性治療組和TPOAb陰性組生化妊娠率、早期自然流產(chǎn)率顯著低于TPOAb陽性未治療組(P<0.05)(表3)。

四、臨床妊娠患者甲狀腺素治療中TSH動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)

比較各組的臨床妊娠患者在胚胎移植后14、30、60 d的TSH水平，結(jié)果顯示在上述3個(gè)不同時(shí)間點(diǎn)TPOAb陽性治療組和TPOAb陰性組的TSH水平均低于TPOAb陽性未治療組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(表4)。

表3 各組患者胚胎移植結(jié)局比較[n(%)]

表4 各組妊娠患者不同孕周的TSH水平比較[mU/L，(-±s)]

五、妊娠并發(fā)癥及新生兒結(jié)局比較

1.成功分娩孕婦的妊娠并發(fā)癥情況：TPOAb陽性治療組、TPOAb陽性未治療組、TPOAb陰性組分別有20、28、45例成功分娩，TPOAb陽性治療組和TPOAb陰性組的早產(chǎn)、妊娠期高血壓疾病、妊娠期糖尿病、胎膜早破、產(chǎn)后出血發(fā)生率均顯著低于TPOAb陽性未治療組(P<0.05)(表5)。

表5 各組成功分娩孕婦的妊娠并發(fā)癥比較[n(%)]

2.胎兒及新生兒結(jié)局：TPOAb陽性治療組、TPOAb陽性未治療組、TPOAb陰性組分別娩出23、28、50名新生兒，TPOAb陽性治療組和TPOAb陰性組的胎兒生長受限、胎兒宮內(nèi)窘迫、新生兒肺炎發(fā)生率均顯著低于TPOAb陽性未治療組(P<0.05)(表6)。

表6 各組新生兒結(jié)局比較[[n(%)]

討 論

既往研究顯示，不孕女性TPOAb陽性率明顯高于健康已育女性，且甲狀腺自身免疫狀態(tài)與不孕癥及不良妊娠結(jié)局均有著密切關(guān)聯(lián)[7-8]，因此，對(duì)于甲狀腺功能異常且TPOAb陽性的不孕婦女，推薦給予早期干預(yù)治療[9]。也有研究發(fā)現(xiàn)甲狀腺功能正常TPOAb陽性孕婦，妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓疾病及甲狀腺疾病等孕期并發(fā)癥的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)明顯增高，且與不良妊娠結(jié)局關(guān)系密切[10-11]。然而，對(duì)于甲狀腺功能正常的TPOAb陽性的不孕婦女，IVF-ET助孕前是否需要干預(yù)治療尚存在爭議。

TPOAb可與甲狀腺過氧化物酶(TPO)結(jié)合，抑制TPO活性，引發(fā)補(bǔ)體效應(yīng)，通過激活淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞裂解作用而破壞甲狀腺細(xì)胞，進(jìn)而引發(fā)甲狀腺功能減退[12-13]。TPOAb陽性被認(rèn)為是甲狀腺自身免疫狀態(tài)增強(qiáng)的潛在指標(biāo)，過強(qiáng)的免疫狀態(tài)本身對(duì)胎盤及胎兒發(fā)育即存在負(fù)面影響[14]。最近研究發(fā)現(xiàn)，女性妊娠期間的甲狀腺激素需求量大幅增加，往往伴隨著體內(nèi)甲狀腺素相對(duì)不足、TSH上升，可導(dǎo)致流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)增加[15]。

左旋甲狀腺素為人工合成的甲狀腺激素類藥，對(duì)凋亡部位具有修復(fù)和促進(jìn)其再生的作用，對(duì)羊膜囊細(xì)胞及絨毛膜增殖活性有增強(qiáng)效果；還可提高妊娠早期產(chǎn)婦自身體抗力和胎膜纖維張力，從而減少由于病毒感染而引發(fā)的流產(chǎn)的發(fā)生。甲狀腺素片替代治療后，可彌補(bǔ)患者機(jī)體甲狀腺激素相對(duì)不足，從而維持妊娠期甲狀腺功能正常狀態(tài)，降低甲狀腺功能不足所致各類風(fēng)險(xiǎn)[16-17]，有助于改善母嬰結(jié)局。本研究結(jié)果顯示TPOAb陽性治療組妊娠早期TSH水平與TPOAb陰性組相仿，且顯著低于TPOAb陽性未治療組，進(jìn)一步證實(shí)上述觀點(diǎn)。此外，本研究顯示甲狀腺素片預(yù)處理不僅能降低早期流產(chǎn)率，還可明顯改善患者妊娠結(jié)局，包括降低早產(chǎn)、妊娠期高血壓/妊娠期糖尿病、胎膜早破及產(chǎn)后出血等風(fēng)險(xiǎn)。推測(cè)甲狀腺素片補(bǔ)充治療可能緩解了孕婦體內(nèi)內(nèi)源性甲狀腺激素相對(duì)不足狀態(tài)，減輕甲狀腺功能波動(dòng)所致的自身免疫功能和內(nèi)分泌功能變化，從而降低妊娠期高血壓疾病、妊娠期糖尿病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。此外，外源性甲狀腺激素的補(bǔ)充亦有助于減少內(nèi)源性甲狀腺素合成所需的甲狀腺過氧化物酶TPO和甲狀腺球蛋白(Tg)的量，從而降低TPOAb產(chǎn)生，避免了甲狀腺自身抗體以非TSH依賴性的方式發(fā)揮其對(duì)生殖、妊娠的不良影響，從而降低不良妊娠結(jié)局發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

我們的研究顯示TPOAb陽性未治療組的新生兒肺炎發(fā)生率高達(dá)32.14%，可能與母胎界面免疫異常、孕期內(nèi)分泌功能改變有關(guān)[18]，TPOAb陽性對(duì)新生兒免疫功能也可能產(chǎn)生潛在的不良影響。而TPOAb陽性治療組的胎兒生長受限、胎兒窘迫、新生兒肺炎發(fā)生率與TPOAb陰性組相當(dāng)，提示甲狀腺素片補(bǔ)充治療對(duì)于TPOAb陽性的甲狀腺功能正常婦女，可顯著改善胎兒及新生兒結(jié)局。

此次研究的局限性在于樣本量有限，甲狀腺素片預(yù)處理對(duì)不孕癥患者妊娠期甲狀腺疾病預(yù)防中的積極意義在本研究中沒有明顯體現(xiàn)，將在日后的研究中擴(kuò)大樣本量，進(jìn)一步明確該干預(yù)方案的臨床價(jià)值，為其臨床推廣奠定科學(xué)依據(jù)。

綜上所述，甲狀腺素片預(yù)處理可能在一定程度上改善TPOAb陽性、甲狀腺功能正常不孕患者的IVF結(jié)局、降低妊娠并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)以及改善母兒結(jié)局。