胎盤間葉發育不良伴足月活胎分娩1例報道

程丹玲，廖桂蓮，李娟，劉蘭云

(深圳市龍崗區婦幼保健院產科，深圳 518000)

胎盤間葉發育不良(Placental mesenchymal dysplasia，PMD)是一種罕見的胎盤病變，其特征是干絨毛囊性擴張和囊泡形成、胎盤肥大和血管異常等，常伴有胎兒生長發育受限(FGR)、死胎、Beckwith-Wiedemann綜合征，以及一些染色體異常等，臨床上需要與葡萄胎相鑒別。PMD由Moscoso等[1]于1991年首先發現，其發病率約為0.002%～0.02%[2-3]。本文對我院婦產科1例母胎預后良好的PMD病例進行報道并文獻分析如下。

一、病例資料

患者，女，34歲，因“停經39+2周，陰道流水2 h余”于2020年2月10日入院待產。生育史：孕4產1，2014年順產1男嬰，體健，既往人工流產2次。LMP：2019年5月15日，EDC：2020年2月15日。停經40余天開始有惡心嘔吐等早孕反應；早期唐氏篩查提示低風險；孕15+周B超提示胎盤增厚，有妊娠合并部分性葡萄胎可能，予以人絨毛膜促性腺激素(HCG)及甲胎蛋白(AFP)檢測，兩者均在正常范圍，遂征求患者同意后，擬行羊水穿刺，查看胎兒染色體核型分析后，再決定是否繼續妊娠；孕18周在我院行羊水穿刺，結果提示胎兒染色體未見明顯異常；孕22周行彩超檢查提示胎盤增厚，胎盤內可見蜂窩狀回聲，余未發現胎兒結構發育明顯異常。孕期共產檢17次，口服葡萄糖耐量試驗(OGTT)、肝腎功能、乙肝兩對半、丙肝、TORCH、血紅蛋白電泳、葡萄糖-6-磷酸脫氫酶(G6PD)、人類免疫缺陷病毒(HIV)、梅毒血清學試驗(RPR)等檢查均無明顯異常。因臨床上對于PMD的預后很難預測，一些患者可能預后不良，而另一些患者母嬰結局良好，故與患者及家屬充分溝通告知病情后，孕婦堅持繼續妊娠。孕期未行MRI檢查，妊娠過程平順，無妊娠期并發癥發生，無早產和明顯的胎兒生長受限(FGR)現象。于2020年2月10日(孕39+2周)晨5：30無明顯誘因出現陰道流水，量少，色清，無腹痛，無陰道流血，自覺胎動正常入院；入院B超提示：孕晚期單活胎，頭位，雙頂徑(BPD)9.3 cm，股骨長徑(FL)7.1 cm，羊水最大深徑(AFV)6.2 cm，腹圍(AC)30.1 cm，胎盤2級，胎盤厚度8.2 cm，臍帶繞頸2周可能，胎兒臍血流在正常范圍，胎盤可視范圍內與子宮壁分界清，距離宮頸內口5.9 cm范圍內未見胎盤組織，胎盤內見蜂窩狀回聲。入院診斷：足月胎膜早破，PMD，妊娠合并完全性葡萄胎待排。入院后予以催產素引產，產程進展順利，當天14∶17陰道分娩1女嬰，出生時1 min、5 min Apgar評分均為10分，體重2 450 g，外觀成熟，未見明顯畸形，無Beckwith-Wiedemann綜合征。檢查胎盤重985 g，組織內可見散在水泡狀胎塊，約占胎盤面積的1/5，胎盤送病檢。產時出血150 ml，產后復查彩超示宮腔內未見明顯異常，產后3 d測血HCG 1 901 U/L；產后1周復查血HCG 15 U/L。胎盤病理回報，符合PMD，絨毛膜毛細血管瘤形成。

病理檢查：胎盤娩出后送病理。大體表現：送檢胎盤大小為20 cm×19 cm×15 cm，胎兒面見范圍約10 cm×7 cm灰白稍質韌區，母體面見大小約9 cm×8 cm水泡區；另見灰紅色質中結節，直徑3.5 cm。胎盤切面見大小不等的水泡(圖1)。鏡下表現：干絨毛囊性擴張，胎盤肥大和血管異常增生，絨毛間質明顯粘液樣變，另見結節狀絨毛，其內血管增生旺熾，內充滿紅細胞，絨毛膜毛細血管瘤形成，符合PMD表現(圖2)。

A：胎盤大小約20 cm×19 cm×15 cm；B：母體面可見水泡區圖1 胎盤大體所見

藍箭頭示血管增生的干絨毛；黃箭頭示絨毛間質明顯粘液樣變；紅箭頭示絨毛膜毛細血管瘤形成圖2 胎盤病理檢查鏡下所見(HE染色 ×40)

二、討論

本文報道的PMD案例，其母嬰結局均良好。PMD早期沒有特異的臨床表現，其超聲特征類似于葡萄胎合并妊娠，部分性葡萄胎和完全性葡萄胎均顯示出類似PMD的超聲特征。因此需要對這兩類疾病加以區分：該患者妊娠早期不排除葡萄胎可能，就是因為超聲診斷缺乏特異性。大多數PMD的HCG水平顯示正常，臨床上可以通過檢測HCG水平來明確診斷。但有研究發現有38%的PMD中亦存在HCG升高現象[4]。因此如何明確這一部分PMD孕婦的診斷需要進一步梳理。完全性葡萄胎、部分性葡萄胎以及PMD在發生機制上存在差異，完全性葡萄胎合并妊娠屬于雙胎妊娠，一般認為是兩個卵子受精，其中一個卵子的質量出現問題，發生空卵受精，胎兒及空卵受精卵均為二倍體，可以繼續妊娠，胎兒的存活幾率較大。有文獻報道合并完全性葡萄胎的胎兒存活幾率可達到24%，妊娠至28周后存活幾率達到69%[5]。部分性葡萄胎屬于單胎妊娠，胎兒多為三倍體，多于孕早期死亡或合并胎兒畸形[6]。而89%的PMD伴有正常胎兒核型，罕見13-三體綜合征、克氏綜合征等[7]。因此，可以通過孕期的產前診斷明確胎兒染色體分型，另外檢測血HCG和AFP水平，參考孕早期的彩超檢查結果來區分兩類疾病，從而指導臨床的進一步處理。在產后可以使用父系印記基因產物的抗體進行區分，如p57蛋白的抗體以及基質細胞中的雄激素/雙親嵌合體，p57蛋白的抗體在葡萄胎中表達陽性，而基質細胞中的雄激素/雙親嵌合體往往在PMD中有強的表達，可以輔助區分葡萄胎和PMD。另外還可以通過PMD胎盤病理特有的血管異常、胎兒血栓性血管病變、絨毛膜毛細血管病和絨毛膜血管瘤等來對完全性葡萄胎與PMD進行病理鑒別。當存在胎盤嵌合體時，胎兒細胞核型與胎盤核型可能不一致，出生后如能進一步檢查胎盤的細胞核型，對于此類疾病的診斷和鑒別可能有更深入的意義，但遺憾的是我們沒有及時留下樣本，目前也鮮見到類似的報道。

另外有研究發現，PMD患者胎兒顯示出女性嬰兒的優勢(男性∶女性=1∶3.6～8)[3-4，8-9]。且有研究表明調節細胞增殖和/或分化的血管內皮生長因子(VEGF)-D可能與PMD的發展有關[10]，其機制可能可以解釋女性嬰兒的優勢地位[11]。VEGF-D相關的血管生成在PMD發展中被認為與子癇前期、FGR和早產[4]有關，原因是絨毛干血管的血管畸形或血栓形成，容易導致預后不良[9]。Nayeri等[4]在2013進行的系統評價中發現，有約9%的PMD患者可以不出現產婦并發癥及胎兒、新生兒并發癥。合并PMD的病例中，絨毛膜血管血栓形成和臍帶異常被認為是引起死胎的可能原因。Umazume等[12]研究發現，擴張的蔓狀絨毛膜血管脆弱，其中部分血管壁破裂，導致出血和血腫形成，而這種出血最終導致胎兒猝死。這種胎盤絨毛膜血管血栓形成是否會影響到母體的凝血機制尚不清楚，本案例中因為胎兒預后良好，并沒有影響到母體凝血功能，但對于有妊娠并發癥和胎兒不良結局的PMD，是否存在一定的影響，目前少有研究，這也是我們今后需要關注的方面。此外，有研究發現 DNA甲基化相關的基因組印跡也與PMD的發病機制有關[13-14]。Watanabe等[15]研究報道，對DNA甲基化的敏感性可能存在性別相關的差異，也許這種差異在PMD的預后上可能出現不同的結果，但這種假設尚需要更深入的研究探討。PMD還可以導致高血壓、羊水過多以及妊娠期糖尿病及先兆子癇等[16]，因此在臨床上仍應給予足夠的重視。

PMD在臨床中較為罕見，臨床醫生對其比較陌生，在明確診斷時主要需與葡萄胎加以區分。診斷以病理檢查為主，目前產前診斷缺乏特異性，孕期可通過超聲對胎盤的囊性病變進行篩查，另外可通過母體中升高的AFP和HCG水平進行分析。臨床診斷中考慮PMD時，建議對產婦進一步行羊水穿刺或臍血穿刺術檢測，如為正常女性二倍體核型，及時完善各項產前檢查可降低胎兒死亡率。而終止妊娠的時機和分娩方式的選擇，還需綜合評估孕婦及本次妊娠的情況，因為死胎和絨毛膜血管曲張破裂可能發生在妊娠期的任何時間。在沒有Beckwith-Wiedemann綜合征的PMD中，FGR和死胎發生率分別為50%和36%；死胎可以發生整個妊娠期間的任何時期(孕21周前死胎發生率為14.3%，孕22～27周發生率為23.8%，孕28～33周為33.3%，孕34周后為28.6%)[17]。

綜上，PMD在婦產科較為罕見，對于疑診PMD的妊娠婦女，可以通過超聲、血液標志物以及更進一步的產前篩查優化與葡萄胎加以鑒別，盡早明確診斷，并制定個體化的診療計劃；這些有賴于更多的臨床數據匯總及未來在PMD發病機制上的深入研究，詳細的組織學和遺傳學分析可能有助于臨床上的早期診斷和干預。