PCOS患者經長效GnRH-a降調節后雌激素不達標直接促排卵3例報道

程丹，穆楊，王雅琴，明蕾，楊菁

(武漢大學人民醫院生殖醫學中心，湖北省輔助生殖與胚胎發育醫學臨床研究中心，武漢 430060)

一、病例資料

病例1：患者29歲，婚后未孕5年。因多囊卵巢綜合征(PCOS)間斷口服達英35治療，曾多次于外院監測卵泡提示無排卵。2019年于我科進行來曲唑誘導排卵并行人工授精2次未孕，要求IVF助孕治療。既往孕0產0。BMI 22.4 kg/m2，AMH 12.63 ng/ml、bFSH 7.15 U/L、bLH 14.28 U/L、bE2543 pmol/L、T 0.64 nmol/L、P 0.98 nmol/L、HCG<2 U/L。陰道B超示雙側卵巢多囊樣改變。甲狀腺功能三項、尿17羥、17酮均正常，雙腎及腎上腺彩超無異常。男方精液分析結果正常。初步診斷：原發不孕，PCOS。采用卵泡期長效長方案，給予皮下注射促性腺激素釋放激素激動劑(GnRH-a，貝依，珠海麗珠醫藥)3.75 mg，30 d后復查，血清FSH 2.26 U/L、LH 0.36 U/L、E2459 pmol/L、P 0.21 nmol/L，B超下竇卵泡計數(AFC)左13個、右13個。再次復查腫瘤標志物、腎臟、甲狀腺彩超，均無陽性發現。因雌激素仍高，再次給予GnRH-a(抑那通，武田藥業，日本)3.75 mg皮下注射一次，29 d后復查，血清FSH 1.96 U/L、LH 0.30 U/L、E2339 pmol/L、P 0.18 nmol/L，AFC左12個、右13個，內膜3 mm。給予r-FSH(Gonal-F，默克，德國)75 U/d與HMG(賀美奇，輝凌，德國)75 U/d促排卵，根據卵泡大小和性激素結果調整用量，連續用藥13 d后，血清E22 705 pmol/L、LH 0.65 U/L、P 0.67 nmol/L，B超示70%卵泡直徑≥16 mm，注射HCG(珠海麗珠醫藥)10 000 U，36 h后取卵，獲卵7枚，IVF受精5枚，囊胚培養后移植1枚，冷凍2枚。12 d后查血HCG 378 U/L，32 d后B超提示“宮內早孕，單活胎”。目前孕32周，定期產檢正常。

病例2：患者34歲，自然流產后4年未育。2010年曾因不孕癥在外院行腹腔鏡探查，術中發現多囊卵巢、子宮內膜異位癥I期，行雙側卵巢打孔術與異位灶電灼術，術后間斷監測排卵1年未孕，要求在我院行IVF助孕治療。BMI 21.6 kg/m2，bFSH 8.52 U/L、bLH 12 U/L、bE2637.4 pmol/L、T 1.74 nmol/L，AFC左12個、右13個，內膜5 mm。男方精液檢查結果正常。采用短效長方案，給予達英35，1片/d，連續口服21 d，第16天開始加用達必佳針(輝凌，德國)0.1 mg/d，連用14 d后復查，血清E2422.4 pmol/L、LH 0.86 U/L、FSH 2.97 U/L、P 1.68 nmol/L，AFC左12個、右12個。改長效長方案，肌肉注射3.75 mg抑那通(武田藥業，日本)，30 d后復查，血清E2391.9 pmol/L、LH 0.18 U/L、FSH 1.65 U/L。給予r-FSH 75 U/d與HMG(樂寶得，珠海麗珠醫藥)75 U/d促排卵，Gn用藥時間11 d，Gn總量1 800 U，當70%以上卵泡達16 mm后注射HCG(珠海麗珠醫藥)10 000 U，36 h后取卵，獲卵12枚，IVF受精8枚，移植鮮胚2枚，冷凍胚胎3枚。12 d后查血HCG 606.4 U/L。移植后30 d，B超提示“宮內早孕，單活胎”。孕期無特殊，于2019年6月，孕38+5周剖宮產一健康活男嬰。

病例3：患者30歲，宮外孕后未孕3年。平素月經周期30～50 d，因PCOS間斷口服達英35治療，2016年于外院促排卵后妊娠，發現為右側輸卵管妊娠，行腹腔鏡下右側輸卵管切除術，近2年多次監測排卵未孕，要求IVF助孕治療。BMI 19.4 kg/m2，AMH 10.47 ng/ml、bFSH 8.15 U/L、bLH 11.28 U/L、bE2247 pmol/L、T 0.35 nmol/L、P 0.61 nmol/L。B超示雙側卵巢多囊樣改變。男方精液分析提示輕度弱精子癥。采用卵泡期長效長方案促排卵，給予皮下注射3.75 mg GnRH-a(貝依，珠海麗珠醫藥)，30 d后復查血清FSH 4.41 U/L、LH 0.31 U/L、E2187 pmol/L、P 0.47 nmol/L，AFC左12個、右8個。給予r-FSH 75 U/d與HMG 75 U/d促排卵，連續用藥10 d后，查血清E24 318 pmol/L、LH 0.72 U/L、P 1.06 U/L，注射HCG(珠海麗珠醫藥)10 000 U，36 h后取卵，獲卵15枚，IVF后受精11枚，囊胚培養后移植第5天鮮胚1枚，冷凍6枚，未孕。2月后返院，自然周期準備內膜，至月經第14天查LH 8.75 U/L、E2498 pmol/L、P 0.45 nmol/L。B超示左側卵巢有1個17 mm卵泡，內膜9 mm。注射HCG(珠海麗珠醫藥)10 000 U，5 d后行解凍胚胎移植，12 d查血HCG 206 U/L，30 d后B超提示“宮內早孕，單活胎”。目前孕26周，定期產檢正常。

二、討 論

PCOS是一種典型的排卵障礙性疾病，患者常常表現為基礎性激素異常。如何選擇適當的控制性促排卵方案一直是輔助生殖臨床醫生的棘手問題。卵泡期長效長方案基于其對垂體徹底的降調節而被較多地應用于基礎性激素異常患者的促排卵，或作為黃體期短效長方案降調節不滿意時的補救措施[1]。絕大多數病例應用長效GnRH-a后可以達到滿意的降調節水平，此時啟動促排卵，卵泡大小均一，可以獲得較好的治療結局[2]。但我們在臨床上遇到少部分病例即使經GnRH-a降調節，血清E2仍未達到降調節標準，此時是直接促排卵還是放棄周期，常常讓臨床醫生陷入兩難的選擇。

血清E2主要來源于卵巢顆粒細胞，既往多項研究認為基礎雌二醇(bE2)水平是反應卵巢儲備功能的直接指標之一，高bE2預示著卵巢儲備功能下降，較基礎FSH升高更早更敏感。當bE2≥293 pmol/L，促排卵過程中會出現卵巢低反應或無反應，導致周期取消率上升；當bE2≥367 pmol/L時，幾乎無臨床妊娠。此類患者bE2升高的原因多由于卵泡發育與月經周期不同步，在月經周期的卵泡期就存在較大卵泡發育，或前次月經周期黃體退化不全[3-5]。

PCOS是臨床常見的生殖內分泌疾病，約有8%～10%的育齡期女性受其困擾，其特征性表現為排卵障礙和類固醇激素水平異常[6-7]。與卵巢儲備功能不良患者不同的是，PCOS患者異常增高的bE2水平可能與卵巢組織中升高的胰島素樣生長因子(IGF-1)密切相關，IGF-1可促進顆粒細胞的復制和分化、促進蛋白多糖和甾體激素的合成[8]。體外細胞實驗研究發現，IGF-1可促進PCOS卵巢顆粒細胞分泌E2[9]。P450芳香化酶(P450arom)是顆粒細胞上E2合成的限速酶，PCOS高E2水平與P450arom的高表達密切相關，而升高的IGF-1會進一步增加P450arom的表達[10]。此外，PCOS還伴有腸道菌群的異常，腸道菌群可通過分泌β-葡糖糖醛酸苷酶調節E2合成，腸道菌群的異常也可能是PCOS雌激素升高的原因之一[11-12]。

高bE2還需排除妊娠，以及與E2相關的腫瘤、子宮腺肌病、子宮內膜異位癥等E2相關疾病，和/或應用E2類制劑，腎上腺、甲狀腺等內分泌腺異常，肝硬化、系統性紅斑狼瘡等以及肥胖患者[5]。我們的病例排除了這些影響E2代謝的疾病，E2水平升高的同時并未發現卵巢中有較大卵泡生長，B超也未提示有未退化的黃體存在及其他異常改變，其高bE2可能主要與PCOS有關。

在IVF-ET控制性促排卵中應用GnRH-a進行垂體降調節是一個革命性的突破[1]。GnRH-a可以通過與垂體GnRH受體競爭性結合，抑制內源性LH釋放，避免卵泡提早黃素化，使卵泡發育同步，提高卵子質量，增加優質胚胎數，從而提高臨床妊娠率。通常情況下GnRH-a用藥14 d后垂體發生降調節，各中心對于降調節的標準并不統一，大多數專家認為FSH及LH<5 U/L、E2<183 pmol/L、B超監測卵泡直徑<5 mm、子宮內膜厚度<5 mm為降調節達標，臨床實踐中尤其重視降調節后LH與E2水平這兩項指標。

PCOS患者基礎性激素異常時，很多臨床醫生傾向于選擇應用長效GnRH-a，通過其去垂體效應，使內源性激素均降調節至較低水平，部分病例甚至可能由于過度抑制而在其后的促排卵過程中表現為卵泡發育不良或慢反應，經長效GnRH-a降調節后E2水平仍保持高水平非常罕見[2]。

國內外關于反復降調節后E2不達標的研究很少，既往研究表明卵泡期高水平的E2，可通過負反饋機制抑制垂體FSH及LH分泌，從而影響卵泡發育[13]。劉娜娜等[14]對GnRH-a黃體期短效長方案320個周期回顧性分析發現，降調節后Gn啟動日E2>275 pmol/L時受精率和妊娠率都明顯降低；而Levi等[15]的研究認為降調節后E2預測卵巢不良反應和妊娠結局存在一定的局限性。少部分降調節不達標是由于患者增高的E2來自腺外轉化，如卵巢性索間質瘤，此時GnRH無法直接作用于病灶靶點繼而影響降調節效果[16]。因此對反復降調節后E2水平仍高的患者，應積極尋找原因。

降調節不達標者除通過密切監測其超聲影像學改變，觀察有無提前發育的卵泡，卵巢內有無異常回聲等外，還應積極檢查是否存在導致E2腺外轉化增加的腫瘤、腎臟和甲狀腺疾病，以及肝臟疾病與自身免疫性疾病等。此外，還要仔細詢問患者平素飲食習慣及服藥史等，排除因外源性攝入過多含E2的制劑導致的E2水平升高。體型偏胖者，尤其是PCOS患者，建議調整生活方式，控制體重。

我們觀察到這3例患者雖E2未達降調節標準，但較其自身基礎E2水平明顯降低，且其它指標如FSH、LH水平、卵泡大小與內膜均已達到降調節標準，此時啟動Gn促排卵，卵泡發育正常，卵母細胞受精與卵裂過程也正常，最終獲得較好的治療結局。這提示如果僅雌激素單項未達降調節標準，其它指標已達標時，仍可嘗試啟動Gn促排卵[17]。然而這部分病例數量極少，對此類患者的治療策略仍需不斷摸索，進一步擴大臨床樣本、長期觀察并積累臨床經驗。