二甲雙胍和西格列汀治療對絕經后糖尿病合并骨質疏松癥婦女骨密度和骨代謝的影響

辛巖 崔曉雯 禹琦

青島市市立醫院，山東 青島 266000

糖尿病是一種發病率和死亡率都較高的代謝性疾病。糖尿病患者有各種骨骼疾病，包括骨量減少或骨質疏松癥。糖尿病患者的骨量異常可能是由于胰島素缺乏或抵抗和高血糖對骨和骨髓微環境的直接影響以及骨基質蛋白的晚期糖基化終末產物(AGEs)的影響，異常的細胞因子和脂肪因子的產生及其對骨細胞的間接作用[1]。骨質疏松癥是糖尿病患者最重要的代謝性骨病[1]。一項對32 089名絕經后婦女的前瞻性隊列研究[2]顯示，患有1型糖尿病(T1DM)的婦女髖部骨折的風險是血糖正常婦女的12倍。而患有2型糖尿病(T2DM)的女性髖部骨折的風險也比血糖正常女性高1.7倍[2]。二甲雙胍作為治療T2DM患者的一線治藥物，最近的研究證實二甲雙胍具有促進成骨的效果。二甲雙胍可通過促進骨形態蛋白-2(BMP-2)表達，從而誘導MC3T3-E1成骨細胞分化和骨基質合成[3]；并能通過與轉錄因子Runx2相互作用促進成骨細胞的增殖、堿性磷酸酶活性和礦化[4]。胰高血糖素樣肽1(GLP-1)是人體內一種多功能的胰島素激素，由腸道L細胞對膳食做出反應，發揮多種生理作用[5]。由于這些分子在胰島上的有益作用[6]，GLP-1在T2DM治療中的作用最近受到了很大的關注。這類藥物有望發揮除降血糖以外的潛在有益作用，包括對骨骼健康的影響，可能是由于GLP-1具有促進骨形成效果。本研究的目的是評價二甲雙胍和GLP-1類藥物西格列汀對絕經后糖尿病婦女骨密度和骨代謝的影響。

1 材料和方法

1.1 研究對象

160名絕經后糖尿病女性納入研究。年齡58～66 歲，體重 65～73 kg，平均骨質疏松病程5.0±1.9年。排除標準：嚴重肝臟和膽道疾病、腎臟疾病和肺部疾病。所有患者均通過腰椎雙能X線骨密度儀(DXA)診斷為骨質疏松癥，且所有女性均補充同樣劑量鈣劑和維生素D；隨后將患者隨機分為兩組。第1組口服二甲雙胍(鹽酸二甲雙胍緩釋片500 mg)1片，每日2次；第2組服用磷酸西格列汀片(捷諾維100 mg)1片，每日1片，共24周。所有參與者在納入研究之前簽署知情同意書；本項研究得到醫院倫理委員會的批準(2018-453)。

1.2 檢測指標

所有患者均在基線、8周和16周后及24周研究結束時進行完整的臨床檢查和實驗室檢查。采集空腹血樣和尿樣(上午7～9點)。測定空腹血糖(FBG)、血清總堿性磷酸酶(ALP)、骨鈣素(OC)和尿脫氧吡啶啉(DPD)。酶法測定空腹血清葡萄糖水平；用陽離子交換樹脂法分析血紅蛋白A1c(HbA1C)濃度；血清骨鈣素使用ADVIA Centaur自動競爭化學發光免疫分析法進行測定；用ELISA法測定尿脫氧吡啶啉。尿標志物的結果與尿肌酐(Cr)相關。采用雙能X線骨密度儀(DXA)(Lunar DPX-L；Lunar Corp)測量所有女性患者腰椎(L1-L4)骨密度(BMD)。在基線和干預治療24周時在前后方向測量腰椎(L1-L4)部位的BMD。

1.3 統計學處理

數據采用配對studentt檢驗進行統計分析，以比較同組內治療前(基線)和治療后的結果；獨立樣本studentt檢驗用于比較不同組間的差異，使用SPSS 20.0軟件進行數據分析。骨轉換標志物和腰椎骨密度變化使用與相應基線值比較的百分比表示。變量之間的相關性通過Pearson相關性進行評估。所有結果均使用均數±標準差表示。P<0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

表1顯示了本研究對象代謝指標和骨代謝標志物的變化。兩組治療24周后空腹血糖(FBG)、糖化血紅蛋白均明顯降低；兩組治療前后空腹血糖、糖化血紅蛋白、體質指數(BMI)比較，差異無統計學意義。在二甲雙胍組，每天服用二甲雙胍1 000 mg，除血清OC略有下降外，治療24周時所有骨轉換標志物的平均值與基線比較差異無統計學意義。在第西格列汀組，每天接受西格列汀100 mg治療，血清總堿性磷酸酶從170 U/L明顯下降到120 U/L。24周時間血清OC水平無顯著下降(圖1a)。尿DPD在第8周顯著下降35 %，隨后逐漸升高，24周時下降維持在28 %的水平(圖1b)。西格列汀組治療后骨代謝指標水平與二甲雙胍組比較差異有統計學意義 (P<0.05)。二甲雙胍組腰椎BMD治療前后無明顯變化；然而，在西格列汀組中，在治療24周后BMD略有增加。

表1 糖尿病性骨質疏松婦女的代謝特征和骨轉換標志物的變化Table 1 Changes of metabolic profiles and bone turnover markers in diabetic osteoporotic

兩組患者24周內血清骨鈣素、尿DPD、血清ALP、BMD較基線變化見圖1。藥物治療后2組骨轉換標志物變化與骨密度變化的關系見表2。在二甲雙胍組中，腰椎BMD的改變與血清OC或尿DPD均無相關性。在西格列汀組，在第8周時，血清OC或尿DPD與腰椎骨密度變化無相關性；然而在24周時，血清OC與腰椎BMD的變化呈負相關，尿中DPD的變化與BMD的變化也呈顯著的負相關。

此外，Pearson相關分析顯示，糖化血紅蛋白的變化僅與尿中DPD的變化呈負相關(r=-0.37,P<0.05)，而與西格列汀治療后OC的變化無關，年齡、基線血糖、糖化血紅蛋白與兩組ALP或OC的變化均無相關性。

表2 西他列汀組骨轉換生化標志物與BMD之間的相關性

3 討論

在本研究中，二甲雙胍治療后，所有骨轉換標志物的水平與基線比較差異無統計學意義，只是血清OC略有下降。這些結果與一些學者研究結果一致。有學者[7]研究發現，二甲雙胍降低骨轉換率，但對嚙齒動物的體內骨量沒有顯著影響，也不能促進骨折愈合。相比之下，有學者[8]研究揭示，二甲雙胍對卵巢切除(OVX)大鼠的骨量丟失具有直接抑制作用，此外還能促進體外成骨細胞的成骨能力；進一步研究表明二甲雙胍使用能顯著增加脛骨近端OVX大鼠的全身骨密度，防止骨質流失和減少抗酒石酸酸性磷酸酶(TRAP)陽性細胞數量，通過骨保護素(OPG)的增加和減少受體激活劑核因子JB配體(RANKL)表達來介導的。此外，二甲雙胍還能抑制破骨細胞分化并防止骨質流失[9]。有學者[10]的研究揭示，口服二甲雙胍可以完全或部分地預防糖尿病誘導的骨微結構改變，這與骨髓祖細胞(BMPCs)的成骨潛能降低有關。此外，Wang等[11]探討了羅格列酮，吡格列酮和二甲雙胍對胰島素抵抗小鼠的骨骼作用，他們報道二甲雙胍是一種對骨骼有益的抗糖尿病藥物，羅格列酮對骨小梁骨骼有不良影響，而吡格列酮沒有發現存在不良反應的證據。

在目前的研究中，使用西格列汀治療糖尿病性骨質疏松癥女性24周導致尿DPD與治療前相比顯著降低；同時，血清OC顯著降低，表明DPP-4抑制劑對骨代謝的影響可能主要通過骨吸收而不是骨形成介導。Chailurkit等[12]研究表明骨吸收標志物比骨形成標志物更敏感；這可能是由于在絕經后早期骨重塑導致骨吸收標志物比骨形成標志物更快速下降[4]。Marlene等[13]研究表明DPP-4抑制劑對骨骼系統有益，通過直接刺激成骨細胞，抑制晚期糖基化終產物和抑制骨吸收是多方面的。Bernardo等[14]研究也證明GLP-1的合成代謝作用是胰島素依賴性的，并且GLP-1可以是用于改善與葡萄糖不耐受相關的缺陷性骨形成和骨結構的有用治療劑。Nobuki等[15]也表明，DPP-4抑制劑可增強血清腸促胰島素濃度，據報道可減少骨質疏松性骨折。

在目前的研究中，西格列汀治療24周后血清總ALP顯著下降。有學者[16]研究表明，在2型糖尿病患者中，西格列汀治療24周后，血清總ALP顯著下降。Xue等[17]表明，對卵巢切除大鼠施用腸促胰島素類似物(exendin-4)16周會增加血清ALP和骨鈣素，并降低DPD/肌酐比值，這表明它可能是治療老年絕經后骨質疏松癥的潛在候選者。相反，Bunck等[18]研究表明，與治療前水平相比，維達列汀沒有改變餐后交聯的C-末端端肽(s-CTX)濃度，并且在用維達列汀治療1年后，空腹血清堿性磷酸酶、鈣和磷酸鹽也未受影響。相關性分析結果顯示，骨轉換標志物的變化與HbA1C的變化無關，提示西格列汀對骨轉換的獨立影響。該研究表明骨吸收標志物是骨形成標志物的更好的BMD變化指標。因為抗骨重吸收劑對骨吸收具有直接抑制作用并且對骨形成產生間接影響，所以骨形成標志物的變化可能滯后于骨吸收標志物在預測BMD變化中的變化。此外，骨吸收標志物可能反映了整個骨骼中骨轉換的總體貢獻，因為6個月時骨吸收標志物的變化可以預測治療第一年中脊柱和髖部的骨骼反應。

總之，本研究通過24周臨床研究表明二甲雙胍不能促進成骨也不具有抗骨質疏松作用，而西格列汀短期使用表現出抗骨質疏松的希望。然而，需要對大量長期治療患者進行進一步研究，以評估其長期療效和對骨代謝的安全性。