預測放射性下頜骨壞死術后復發的列線圖模型建立

韓煜 劉忠龍 祝奉碩 李曉光 何悅

(上海交通大學醫學院附屬第九人民醫院口腔醫學院口腔頜面-頭頸腫瘤科，國家口腔疾病臨床醫學研究中心，上海市口腔醫學重點實驗室，上海市口腔醫學研究所，上海 200011)

放射治療是一種治療頭頸部惡性腫瘤的標準療法。盡管對于殺滅腫瘤細胞非常有效，但也可帶來長期的毒性和不良反應。放射性頜骨壞死盡管發生率較低(8%左右)，卻是口腔頜面-頭頸腫瘤放療后發生的最嚴重并發癥之一[1]，對于頭頸腫瘤科外科醫師來說是一個不小的挑戰[2-3]。放射性頜骨壞死典型的癥狀包括自發疼痛、壞死骨暴露、瘺管形成、張口受限、面部變形以及病理性骨折，嚴重影響患者的生存時間和生活質量[4-5]。下頜骨血供較少，骨結構致密，較上頜骨更易發生放射性壞死。此外，累及下頜骨的口腔癌外科手術可能會破壞下頜骨血液供應，口腔癌和鼻咽癌在放療過程中也可能促進放射性下頜骨壞死(ORNM)的發生[6-7]。

目前尚無根據ORNM的嚴重程度制定的治療方案共識，而且ORNM的分類和分期系統也缺乏共識[8-9]。然而，大多數的研究者認為應該對早期ORNM患者進行保守治療，而對于晚期患者，應在手術切除壞死骨和軟組織的同時，與下頜骨重建修復相結合，以免造成患者面部塌陷。

ORNM的治療結局是另一個需要考慮的問題。盡管已在術中對患者進行了死骨摘除術或者廣泛的下頜骨切除術，但是術后仍然有很大比例(11.0%～53.2%)的患者出現復發[3,8,10-14]。為防止病情進展，ORNM術后復發的患者可能會接受二次手術，增加患者的經濟、心理以及生理負擔。對ORNM術后復發危險因素的進一步全面了解，可以提高預防患者復發的能力，并有助于改善患者的預后。本研究通過Cox回歸分析來確定與ORNM手術后復發相關的易感因素，基于這些預測因素，在對213例ORNM患者的臨床資料回顧性分析的基礎上，建立列線圖模型，對ORNM患者的術后復發風險進行直觀預測，為臨床治療ORNM提供指導。

1 對象與方法

1.1 研究對象

回顧性分析2003—2016年于我院口腔頜面-頭頸腫瘤科接受治療的213例ORNM患者的臨床資料。納入標準：①被明確診斷為ORNM者；②接受外科治療者，包括死骨摘除術、下頜骨邊緣切除術、下頜骨節段切除術、半側下頜骨切除術；③僅接受了我院的ORNM手術治療者；④有完整治療記錄以及隨訪信息者。本研究經我院倫理委員會批準。患者納入流程見圖1。

圖1 患者納入流程圖

1.2 研究方法

研究方法按照研究指南和規定進行。收集患者的一般資料，包括患者的年齡、性別、吸煙史及飲酒史，收集患者的ORNM相關特征(術前的放療劑量、放療結束至ORNM發病之間的時間間隔)以及ORNM的臨床表現如ORNM的位置、雙側或單側受累以及是否具有皮膚瘺口、口內黏膜瘺口、死骨外露、張口受限及病理性骨折等；收集按照“BS”分類分期的標準進行臨床分型信息[8]；收集治療相關的數據，包括外科治療的手術方式以及是否有鈦板植入。上述所有變量均被界定為主要的預測因素，而結局變量為術后復發。首先通過Kaplan-Meier分析(單變量分析)對可能的預測因素與術后復發的相關性進行檢驗(log-rank檢驗，以P<0.05為差異具有顯著性)，隨后將這些預測因素納入Cox回歸模型(多元分析)，去除變量間的交互作用，確定最終的預測變量。記錄P值、優勢比(OR)以及95%置信區間(95%CI)。為了將預測模型可視化，本研究基于最終確定的預測因素建立列線圖模型，通過標有總分的橫軸上的不同分數來顯示患者術后復發的風險。并進一步通過受試者工作特性曲線(ROC)以及曲線下面積(AUC)評估該預測模型的效能，預測模型與真實情況的擬合度通過校準曲線進行評價，同時利用Bootstrap重抽樣法重復抽樣1 000個樣本用于預測術后復發，所有樣本均已經過核對。

1.3 統計學分析

本研究采用SPSS軟件21.0版本及R 3.3.1版本(http://www.r-project.org)進行統計分析。同時人口學信息和臨床變量采用描述性統計分析。同時以Logistic回歸模型對影響ORNM患者術后復發的危險因素進行分析，Cox回歸分析P<0.05的變量納入多因素Logistic回歸分析，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 Kaplan-Meier分析術后復發的可能預測因素

Kaplan-Meier分析顯示，放射劑量、放射性頜骨壞死發生的部位、單側或雙側、B分類、S分類及手術方式與ORNM術后復發密切相關(P<0.05)。見表1、圖2。

表1 Kaplan-Meier分析術后復發的可能預測因素

2.2 Cox回歸分析分析術后復發的影響因素

對Kaplan-Meier分析中6個與術后復發顯著相關的因素進行Cox回歸分析，4個變量在消除了不同參數之間的交互作用后仍能夠保持預測效應。其中接受放射劑量≥80 Gy的患者發生術后復發的可能性是接受放射劑量<80 Gy的患者的3.528倍(95%CI=1.759～7.076，P<0.05)；下頜體ORNM患者發生術后復發的可能性是下頜體、下頜角、下頜支均受累患者的2.900倍(95%CI=1.345～6.253，P<0.05)；S2型患者術后復發的發生率是S0型患者的8.926倍(95%CI=2.487～32.036，P<0.05)；只對死骨進行切除的患者術后復發的風險是進行廣泛切除術+重建修復的患者的3.299倍(95%CI=1.294～8.411，P<0.05)。

2.3 列線圖模型的建立及其預測能力

將根據Cox回歸篩選的4個變量納入進一步回歸分析，構建的列線圖模型如圖3A所示，每個病例都有與放射劑量、ORNM部位、S分類、手術方式4個影響因素相對應的總分，能夠更簡便地計算出患者3、5、10年的RFS。隨后，繪制ROC曲線，結果顯示曲線下面積(AUC)為0.813，證實該模型具有良好的預測能力(圖3B)。校準曲線的內部驗證(以3、5、10年的形式繪制，并利用Bootstrap法進行測試)也顯示出了良好的擬合度(圖4)。

A：評估ORNM患者術后復發的列線圖模型，B：ROC曲線

A、B、C分別為患者3、5、10年RFS校準曲線

3 討 論

雖然臨床上在放射治療技術，特別是調強放射治療(IMRT)技術的應用方面取得了長足的進步，但是放射性下頜骨壞死仍然是極為嚴重的并發癥，且其發生率之高足以引起外科醫生的高度重視[15]。ORNM的治療目標包括[16]：①去除壞死骨和炎癥性軟組織；②防止ORNM遷延或復發；③修復下頜弓以避免面部塌陷。據報道，盡管已對ORNM進行過合理的治療(包括保守或手術療法)，11.0%～53.2%的患者仍然可能出現ORNM復發[3,8,10-14]。在某些患者中，即使實施了廣泛的切緣陰性切除術，也同樣出現ORNM的復發，這表明ORNM的進展可能獨立于壞死邊緣的根治性切除[12]。在過去的30年里，研究者們的關注點一直聚焦于放療后ORNM發病的危險因素的研究。但據我們所知，目前只有一項ORNM研究通過Logistic回歸分析得出與術后復發相關的預測因素，但該研究并未考慮時間變量的影響[10]。因此，我們嘗試通過Cox回歸分析213例ORNM患者,希望尋找出術后復發的影響因素。迄今為止所發表的相關研究論文中，我們的研究包含最大的樣本量，從而在統計分析和研究結果方面更加具有說服力。本組患者術后復發的發生率為24.4%，與先前的研究者報道的結果相似[3,8,10-14]。通過多元回歸分析，本研究將放射劑量、ORNM發生部位、S分類和手術治療方式4個參數從主要的預測因素中篩選出來，作為術后復發的主要影響因素，并在此基礎上建立了能夠更加直觀地計算出術后復發患者生存率的列線圖模型。內部驗證也證明了列線圖模型的預測能力與擬合度。

在本研究中，患者接受放射治療的平均放射劑量為76 Gy，該劑量略高于先前研究中所報道的劑量[3,6,10-11]。相比之下，在NOTANI等[17]進行的放射性下頜骨壞死的研究中，對于腫瘤處于Ⅰ期和Ⅱ期的患者，最常用的劑量為70～80 Gy，而Ⅲ期則為90～100 Gy(基于對腫瘤復發的治療考慮)。劑量方面的差異可由以下原因導致：首先，本研究納入的患者中，鼻咽癌患者比例較高(40.4%)，這些患者需應用更高的放療劑量，有時甚至需要二次放療以控制局部浸潤和遠處轉移。當惡性腫瘤復發，患者應用的累積劑量很容易超過100 Gy[17-18]。其次，由于腫瘤復發，本研究中小部分患者(24例)接受了超推薦劑量2倍的放療。因此我們將放射劑量的臨界值設為80 Gy，以探討其對ORNM的影響。射線會導致骨細胞和成骨細胞數量減少，從而影響骨重塑平衡。這些損傷的細胞在放射后仍可存活數月甚至數年之久，直到由創傷或其他刺激因素引發下一次有絲分裂[4]，可能與放療后骨細胞緩慢丟失相關。成骨細胞分化會受到放射線劑量依賴性抑制[19]，與本研究一致，即接受高劑量放療的患者骨組織損傷更為嚴重，放射劑量可能與術后復發聯系密切。此外，高劑量射線可導致血管生成的抑制、低氧和細胞數量減少，繼而以漸進性方式促進骨壞死發生[20]。

放療常導致皮膚黏膜纖維化以及周圍軟組織的細胞和血管生成明顯減少。受損組織需要攝取更多的氧和營養，以維持正常的新陳代謝水平，故難以自發愈合，從而導致黏膜破裂和皮膚瘺口[20]。軟組織缺損情況分為以下三型：①S0，黏膜和皮膚完整，無缺損；②S1，口腔內黏膜缺損或皮膚外瘺；③S2，穿通性缺損，即口腔皮膚瘺[8]。本研究中，S2型患者術后復發的發生率約為S0患者8.926倍。放射損傷越嚴重，皮膚組織的自我更新能力越差。放射導致皮膚組織萎縮、血管減少、纖維化、緊繃感明顯，較正常結締組織更易感染和損傷[21]。此外，即使進行了擴大切除，經歷過放療的軟組織也很容易開裂，形成術后口腔皮膚瘺，并且伴有周圍組織愈合能力減低[22]。相較于屏障完整的正常皮膚組織，口腔皮膚瘺使局部微環境惡化，抵抗力更低，進而發生組織慢性感染，可能會增加術后復發風險[21]。因此應對發生口腔皮膚瘺的患者予以更多的關注。磁共振成像能夠幫助我們更好地評估骨髓和周圍軟組織狀態，可指示瘺管治療手術的邊界位置[23]。

本組患者中，最常見的ORNM發生位置為下頜體、下頜角、下頜支的同時受累，其次為下頜體和下頜角。對于存在骨壞死影像學特征的患者，不僅需徹底清除死骨，還需切除周圍的軟組織，同時應保證手術部位能夠獲得較為理想的血供[23]。在骨壞死形成之前，即使通過影像學檢查結果也難以觀察到骨放射性代謝紊亂或骨組織活性喪失。骨中的礦物質只有在損失量達到30%～50%時，才能夠通過影像學檢查檢測到[18]，這也可能是人們難以發現早期ORNM的原因。Ⅰ型患者行下頜體、下頜角、下頜支根治性切除術后，只留有一個下頜骨殘端。然而，Ⅲ型患者接受節段性切除術后，病灶兩端均殘存相對健康的骨組織，殘存的下頜骨(升支或體端)可能在較差的微環境中出現ORNM術后的復發。此外，26例Ⅲ型患者接受了死骨切除術，這也同時增加了ORNM的復發風險，這也就解釋了為何Ⅰ型患者較Ⅲ型患者生存率更高。此外，我們發現接受死骨切除術的患者較接受廣泛切除術和重建的患者發生術后復發的風險更高。MüCKE等[10]的研究顯示，包括死骨切除術在內，進行廣泛切除術的患者復發率低于小部分切除的患者。利用游離皮瓣、帶蒂皮瓣或局部轉移皮瓣完成缺損部位的重建，可改善局部血供，恢復良好的微環境，從而減輕炎癥，促進骨代謝，增強愈合能力[24]。MARX[20]率先提出低氧-細胞、血管數量減少的ORNM病因理論，同時另一個由DELANIAN等[25]提出的假說則用放射線誘導纖維化理論解釋了ORNM的進展過程，已被普遍接受。在殘余骨組織與受損的骨細胞(包括成骨細胞、破骨細胞、間充質干細胞等)失去代謝平衡的情況下[12]，即使經過廣泛切除，ORNM也可能發生進展，死骨切除術后ORNM復發率更高。因此，廣泛切除術聯合重建是ORNM的最佳治療手段，而死骨切除術因其復發率高，并不被推薦。

雖然本研究為單一機構數據，治療方法顯示了出良好的一致性，可以在一定程度上減少治療偏倚。然而，本研究也存在一些局限性。首先，回顧性研究很難將選擇偏倚和信息偏倚完全消除，未知的混雜因素也可能影響統計分析結果。其次，受限于研究樣本量，本項研究僅進行了內部驗證，仍待開展進一步外部驗證以準確評估列線圖模型的預測能力。其次，本研究有7例患者因未能符合納入標準而被排除在外，這些缺失數據可能造成統計偏倚，影響統計結果。再次，本次單一機構研究肯定不如多中心研究證據級別更高。最后，本研究所構建的預測模型，是基于雙變量關聯性分析來確定影響因素的，可能遺漏能夠提高多變量模型性能的影響因素。

總之，本研究結果顯示，放射劑量、ORNM發生部位、外科手術治療等因素與ORNM術后復發有關，提示臨床醫生在治療ORNM的過程中應充分考慮這些因素。本研究構建的列線圖模型能夠有效預測ORNM患者發生術后復發的風險。