心脈通膠囊治療原發(fā)性高血壓有效性及安全性的Meta分析

曹 剛，戴小華，楊 帆，王銀燕，付 軍，梁國(guó)慶，邵正斌，董 梅，袁 良，冉永玲

原發(fā)性高血壓是臨床最常見(jiàn)的一種心血管綜合征，也是心、腦、腎等多器官損害主要的危險(xiǎn)因素，調(diào)查表明國(guó)內(nèi)高血壓患病率仍處于上升趨勢(shì)，控制率及治療控制率處于較低水平，已成為一個(gè)重要的公眾健康問(wèn)題[1]。藥物治療仍是高血壓病人目前最主要的治療方式，有效控制血壓，調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝，改善血液流變學(xué)，保護(hù)血管可以降低心腦血管事件和全因死亡風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生率[2]。在高血壓綜合管理方面，中醫(yī)藥具有一定的優(yōu)勢(shì)，在協(xié)同西藥平穩(wěn)降壓同時(shí)，可更好地調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮功能、改善血液成分、保護(hù)組織臟器[3]。基于“心脈同治”理論研制的心脈通膠囊，組方配伍具有活血化瘀、養(yǎng)心通脈的功效，故而在高血壓治療同時(shí)改善血脂代謝[4]。近年來(lái)，關(guān)于心脈通膠囊治療原發(fā)性高血壓臨床試驗(yàn)多有報(bào)道，但文獻(xiàn)質(zhì)量參差不齊、樣本量較小，缺乏系統(tǒng)性評(píng)價(jià)。本研究通過(guò)Meta分析對(duì)心脈通膠囊治療原發(fā)性高血壓有效性及安全性進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)，以期為臨床用藥提供更多證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 文獻(xiàn)研究類型：臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)。試驗(yàn)對(duì)象： 符合原發(fā)性高血壓診斷及分類標(biāo)準(zhǔn)。干預(yù)措施： 心脈通膠囊聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)或單純心脈通膠囊，西藥為公認(rèn)有效的高血壓治療藥物，具體種類不限。對(duì)照措施： 單純西醫(yī)常規(guī)治療。結(jié)局指標(biāo)： 臨床有效性、收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)、血脂、血液流變學(xué)指標(biāo)、心腦血管事件發(fā)生率；安全性結(jié)局： 不良事件。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 非原發(fā)性高血壓病，如甲狀腺功能異常型高血壓、內(nèi)分泌異常型高血壓、妊娠高血壓；合并有心、腦及其他系統(tǒng)嚴(yán)重原發(fā)病和(或)并發(fā)癥者；觀察期間聯(lián)合使用其他中藥制劑者；動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和機(jī)制研究、回顧性研究、個(gè)案及經(jīng)驗(yàn)報(bào)道、綜述；數(shù)據(jù)重復(fù)、重復(fù)發(fā)表、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法不合理的文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)檢索策略 通過(guò)計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)(VIP)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)學(xué)術(shù)期刊網(wǎng)絡(luò)出版總庫(kù)(CAJD)、中國(guó)科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)(CSTJ)、PubMed、The Cochrane Library等，檢索自建庫(kù)至2018年9月公開(kāi)發(fā)表的心脈通膠囊治療原發(fā)性高血壓的RCT文獻(xiàn)，以手工搜索、納入研究相關(guān)參考文獻(xiàn)以減少漏檢。中文數(shù)據(jù)庫(kù)搜索詞為：原發(fā)性高血壓、血壓升高、心脈通膠囊、隨機(jī)對(duì)照；英文搜索詞為：Hypertension，primary Hypertension，Xinmaitong capsule。根據(jù)各自數(shù)據(jù)庫(kù)應(yīng)用特點(diǎn)，靈活采用主題詞、關(guān)鍵詞等方式進(jìn)行綜合檢索。

1.4 資料篩選提取 先后由兩名研究者閱讀文獻(xiàn)題目、摘要及全文，并根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行資料提取，分別獨(dú)立完成以上工作，剔除明確不合格文獻(xiàn)后，對(duì)于存在不確定的文獻(xiàn)進(jìn)行討論，必要時(shí)由第3位研究人員協(xié)助解決分歧。資料提取按統(tǒng)一的資料提取表進(jìn)行，提出內(nèi)容包括：研究的基本信息、實(shí)驗(yàn)研究方法、文獻(xiàn)質(zhì)量、研究對(duì)象的特征、干預(yù)特征、觀察結(jié)局指標(biāo)、不良反應(yīng)、研究結(jié)果、其他需要收集的信息資料。

1.5 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 參照“Cochrane 協(xié)作網(wǎng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)對(duì)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估方法”對(duì)納入研究進(jìn)行獨(dú)立質(zhì)量評(píng)價(jià)，包括以下幾個(gè)方面：隨機(jī)方法的產(chǎn)生、盲法的使用、數(shù)據(jù)完整性、分配方案隱藏、是否選擇性報(bào)道及其他偏倚來(lái)源。風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估由兩名研究者獨(dú)立完成，如有分歧，則通過(guò)討論或由第3位獨(dú)立研究者協(xié)助解決。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用Review Manger 5.3分析軟件進(jìn)行資料分析。采用χ2 檢驗(yàn)及I2 對(duì)各研究之間的異質(zhì)性進(jìn)行定性與定量分析，I2≤30%且P>0.10 時(shí)，采用固定效應(yīng)模型，當(dāng)I2>30%或P<0.10 時(shí)采用隨機(jī)效應(yīng)模型。如果異質(zhì)性太大，則查找異質(zhì)性的來(lái)源，進(jìn)行亞組分析或敏感性分析。計(jì)量資料采用加權(quán)均方差(MD)及其95%置信區(qū)間(CI)表示；計(jì)數(shù)資料則應(yīng)用比值比(OR)及其95%CI 表示。若P<0.05表明差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 根據(jù)檢索策略檢索出相關(guān)文獻(xiàn)181篇，均為中文文獻(xiàn)。經(jīng)過(guò)剔除重復(fù)文獻(xiàn)、初篩、二篩后，最終納入13項(xiàng)[5-17]符合納入標(biāo)準(zhǔn)的RCT研究，文獻(xiàn)檢索及篩選結(jié)果流程見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入研究的基本特征 最終納入的13項(xiàng)研究基本特征見(jiàn)表1。

表1 納入研究的基本特征

2.3 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果 采用Cochrane干預(yù)措施系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)對(duì)納入的13項(xiàng)RCT進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果見(jiàn)圖2。

圖2 納入文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 臨床療效 共計(jì)納入7項(xiàng)[6，8-9，11，14-15，17]RCT研究，包含800例病人，各研究結(jié)果間異質(zhì)性檢驗(yàn)具有同質(zhì)性(P=0.93，I2=0%)，故采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組高血壓臨床療效優(yōu)于對(duì)照組[OR=3.95，95%CI(2.48，6.28)，P<0.000 01]。詳見(jiàn)圖3。

圖3 試驗(yàn)組與對(duì)照組治療原發(fā)性高血壓臨床療效比較的Meta分析森林圖

2.4.2 收縮壓水平 共計(jì)納入11項(xiàng)[5，8-17]RCT研究，包含1 208例病人，各研究結(jié)果間異質(zhì)性檢驗(yàn)具有較大異質(zhì)性(P<0.000 01，I2=97%)，考慮與觀察時(shí)間、方法、措施不同相關(guān)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組降低收縮壓效果優(yōu)于對(duì)照組[MD=-12.36，95%CI(-18.74，-5.99)，P=0.000 1]。詳見(jiàn)圖4。

圖4 試驗(yàn)組與對(duì)照組降低收縮壓比較的Meta分析森林圖

2.4.3 舒張壓水平 共計(jì)納入11項(xiàng)[5，8-17]RCT研究，包含1 208例病人，各研究結(jié)果間異質(zhì)性檢驗(yàn)具有較大異質(zhì)性(P<0.000 01，I2=87%)，考慮與觀察時(shí)間、方法、措施不同相關(guān)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組降低舒張壓效果優(yōu)于對(duì)照組[MD=-5.41，95%CI(-7.08，-3.74)，P<0.000 01]。詳見(jiàn)圖5。

圖5 試驗(yàn)組與對(duì)照組降低舒張壓比較的Meta分析森林圖

2.4.4 心腦血管事件發(fā)生率 共計(jì)納入2項(xiàng)[14，16]RCT研究，包含202例病人，各研究結(jié)果間異質(zhì)性檢驗(yàn)無(wú)異質(zhì)性(P=0.97，I2=0%)，故采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組心腦血管事件發(fā)生率為7.6%，對(duì)照組為24.7%，試驗(yàn)組心腦血管事件發(fā)生率低于對(duì)照組[OR=0.23，95%CI(0.09，0.54)，P=0.000 9]。詳見(jiàn)圖6。

圖6 試驗(yàn)組與對(duì)照組心腦血管事件Meta分析森林圖

2.4.5 血脂水平

2.4.5.1 總膽固醇(TC)水平 共計(jì)納入5項(xiàng)[5，7，9，12-13]RCT研究，包含638例病人，各研究結(jié)果間異質(zhì)性檢驗(yàn)具有較大異質(zhì)性(P<0.000 1，I2=85%)，考慮與觀察時(shí)間、觀察方法、措施不同相關(guān)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組TC水平低于對(duì)照組[MD=-0.83，95%CI(-1.07，-0.58)，P<0.000 01]。詳見(jiàn)圖7。

圖7 試驗(yàn)組與對(duì)照組TC水平比較的Meta分析森林圖

2.4.5.2 低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平 共計(jì)納入5項(xiàng)[5，7，10，12-13]RCT文獻(xiàn)，包含602例病人，各研究結(jié)果間異質(zhì)性檢驗(yàn)具有異質(zhì)性(P<0.000 01，I2=100%)，考慮與觀察時(shí)間、方法、措施不同相關(guān)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組LDL-C水平低于對(duì)照組[MD=-1.01，95%CI(-1.98，-0.03)，P=0.04]。詳見(jiàn)圖8。

圖8 試驗(yàn)組與對(duì)照組LDL-C比較的Meta分析森林圖

2.4.5.3 高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平 共計(jì)納入3項(xiàng)[5，7，12]RCT研究，包含402例病人，各研究結(jié)果間異質(zhì)性檢驗(yàn)具有異質(zhì)性(P=0.01，I2=77%)，考慮與觀察時(shí)間、方法、措施不同相關(guān)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組HDL-C水平高于對(duì)照組[MD=0.21，95%CI(0.07，0.36)，P=0.004]。詳見(jiàn)圖9。

圖9 試驗(yàn)組與對(duì)照組HDL-C比較的Meta分析森林圖

2.4.5.4 三酰甘油(TG)水平 共納入6項(xiàng)[5，7，9-10，12-13]研究，包含718例病人，各研究間異質(zhì)性較大(P<0.000 01，I2=100%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示試驗(yàn)組與對(duì)照組降低TG水平間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。詳見(jiàn)圖10。

圖10 試驗(yàn)組與對(duì)照組TC比較的Meta分析森林圖

2.4.6 血液流變學(xué)指標(biāo) 共計(jì)納入2項(xiàng)[5，13]RCT研究進(jìn)行全血高切黏度水平的觀察，包含240例病人，各研究結(jié)果間異質(zhì)性檢驗(yàn)無(wú)異質(zhì)性(P=0.77，I2=0%)，故采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組全血高切黏度水平低于對(duì)照組[MD=-0.76，95%CI(-1.05，-0.46)，P<0.000 01]。詳見(jiàn)圖11。同時(shí)對(duì)全血低切黏度水平進(jìn)行觀察，研究結(jié)果間具有同質(zhì)性(P=0.95，I2=0%)，故采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組全血低切黏度水平低于對(duì)照組[MD=-1.02，95%CI(-1.32，-0.72)，P<0.000 01]。詳見(jiàn)圖12。同時(shí)試驗(yàn)組血漿黏度與對(duì)照組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-0.72，95%CI(-1.48，-0.05)，P=0.17]。

圖11 試驗(yàn)組與對(duì)照組全血高切黏度比較的Meta分析森林圖

圖12 試驗(yàn)組與對(duì)照組全血低切黏度比較的Meta分析森林圖

2.4.7 安全性評(píng)價(jià) 納入文獻(xiàn)中共有4項(xiàng)[5，9-10，16]研究報(bào)道了不良反應(yīng)的發(fā)生情況，包含384例病人，各研究之間無(wú)異質(zhì)性(P=0.94，I2=0%)，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，試驗(yàn)組安全性優(yōu)于對(duì)照組[OR=0.28，95%CI(0.13，0.61)，P=0.001]。詳見(jiàn)圖13。

圖13 試驗(yàn)組與對(duì)照組不良反應(yīng)Meta分析森林圖

2.5 發(fā)表偏倚評(píng)價(jià) 對(duì)臨床療效進(jìn)行偏倚漏斗圖分析，分析結(jié)果顯示呈不對(duì)稱倒漏斗分布，但仍分布于總體效應(yīng)周圍，可能存在一定程度發(fā)表偏倚。詳見(jiàn)圖14。

圖14 試驗(yàn)組與對(duì)照組治療臨床療效漏斗圖

3 討 論

高血壓病屬于中醫(yī)學(xué)“眩暈”“頭痛” 等疾病范疇，早在《素問(wèn)·至真要大論》中即有“諸風(fēng)掉眩，皆屬于肝”的記載。《華氏中藏經(jīng)》云：“肝氣逆則頭痛、耳聾，頰赤，其脈浮而急，脅支滿，眼眩”。 元代朱丹溪力倡痰火致眩學(xué)說(shuō)，所著《丹溪心法》云：“無(wú)痰則不作眩，痰因火動(dòng)” 。明代張景岳在《景岳全書(shū)》中則力倡無(wú)虛不作眩的觀點(diǎn)，認(rèn)為眩暈“虛者十居八九，兼火兼痰者不過(guò)十中一二”。高血壓發(fā)病與心、肝、脾、腎四臟密切相關(guān)。原發(fā)性高血壓是以血壓升高為特點(diǎn)的心血管綜合征[18]，病因復(fù)雜、病程時(shí)間長(zhǎng)，其早期癥狀隱蔽，易被人們所忽略。隨著高血壓病程進(jìn)展，由其所造成的心、腦、腎等靶器官的損害往往給病人帶來(lái)嚴(yán)重的不良后果及沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。目前對(duì)高血壓的管理，已由單純降低血壓向?qū)ρ獕旱木C合管理到防治高血壓及其靶器官損害的目的轉(zhuǎn)變[19]。血壓達(dá)標(biāo)是高血壓治療的基石，在此基礎(chǔ)上強(qiáng)調(diào)改善血管結(jié)構(gòu)及功能，成為防治高血壓靶器官損害的關(guān)鍵[20]。單純的西藥降壓治療作用靶點(diǎn)有限，往往不能兼顧對(duì)血管的保護(hù)作用，而高血壓及其病理基礎(chǔ)血管結(jié)構(gòu)和功能異常共同導(dǎo)致心血管事件發(fā)生。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為“心主血脈，諸血皆屬于心，脈者血之府”，強(qiáng)調(diào)在平穩(wěn)降壓、改善癥狀同時(shí)兼顧“血”與“脈”，中醫(yī)藥具有降低血黏度、改善脂質(zhì)、抗血栓等調(diào)理血液作用，同時(shí)在保護(hù)血管內(nèi)皮、延緩動(dòng)脈硬化、擴(kuò)張血管等保護(hù)脈管方面具有良好療效[21]，中醫(yī)藥通過(guò)“血”“脈”雙重調(diào)節(jié)機(jī)制[22]，有效干預(yù)高血壓發(fā)病多重可逆因素，達(dá)到綜合管理目標(biāo)。

心脈通膠囊為現(xiàn)代中藥復(fù)方制劑，方中以丹參、當(dāng)歸、毛冬青為君藥，具有活血祛瘀、補(bǔ)血養(yǎng)心作用；以牛膝、葛根為臣藥，起到補(bǔ)養(yǎng)肝腎、活血生津之用；佐以鉤藤、決明子、夏枯草、槐米，兼有清肝瀉火、明目止眩功用，配伍嚴(yán)謹(jǐn)合理，全方共奏活血化瘀、通脈養(yǎng)心之效果。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及藥理研究表明，其具有降壓、降脂、改善血液流變學(xué)、穩(wěn)定斑塊、保護(hù)血管內(nèi)皮、延緩動(dòng)脈硬化、改善微循環(huán)及心肌缺血[23]等作用。

本研究對(duì)13項(xiàng)心脈通膠囊治療原發(fā)性高血壓的RCT進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示：試驗(yàn)組與對(duì)照組比較，心脈通膠囊可提高臨床療效，降低總膽固醇，降低LDL-C水平，提高HDL-C，降低全血高切黏度、低切黏度，減少心腦血管事件發(fā)生，安全性可靠。

綜上所述，心脈通膠囊配合常規(guī)西藥治療原發(fā)性高血壓較常規(guī)西藥治療療效肯定安全。由于本Meta分析結(jié)果受納入研究文獻(xiàn)質(zhì)量影響，如所納入研究總體質(zhì)量較低，多為小樣本研究等，故上述結(jié)論尚需開(kāi)展更高質(zhì)量、更大規(guī)模的大樣本研究進(jìn)一步驗(yàn)證。